Цефтрактам

Цефтрактам (CEFTRACTAM) инструкция по применению

Состав

действующие вещества: цефтриаксон, сульбактам;1 флакон содержит цефтриаксона (в виде натриевой соли стерильной) 500 мг или 1000 мг и сульбактама (в виде натриевой соли стерильной) 250 мг или 500 мг соответственно.

Лекарственная форма

Порошок для раствора для инъекций.

Основные физико-химические свойства:

кристаллический порошок от белого до светло-желтого цвета, слегка гигроскопичен.

Фармакотерапевтическая группа

Антибактериальные средства для системного применения. Другие бета-лактамные антибиотики. Цефалоспорины третьего поколения. Цефтриаксон, комбинации. Код АТХ J01D D54.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Цефтрактам является комбинацией цефтриаксона и сульбактама натрия. Цефтриаксон – полусинтетический антибиотик группы бета-лактамов, цефалоспорин III поколения; он оказывает бактерицидное действие, механизм которого связан с угнетением активности фермента транспептидазы, нарушением биосинтеза пептидогликана клеточной стенки микроорганизмов; обладает широким спектром действия.

Активен в отношении грамположительных аэробов: Staphylococcus aureus (включая штаммы продуцирующие пенициллиназу), Staphylococcus epidermidis, Streptococcus pneumoniae, бета-гемолитических стрептококков группы А (S.pyogenes), стрептококков группы В (S.agalactісае), группы Viridans, стрептококков неэнтерококковой группы D; грамотрицательных аэробов: E.coli, H. influenzae, H. parainfluenzae, Klebsiella spp. (включая K.pneumoniae), Morganella morganii, Neisseria gonorrhoeae (включая штаммы, продуцирующие пенициллиназу), Neisseria meningitidis, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Providencia spp., Pseudomonas aeruginosa, Salmonella spp. (в т.ч. S.typhi), Serratia spp. (включая S.marcescens), Shigella spp., Yersinia spp. (в т.ч. Y.enterocolitica), Treponema pallidum; анаэробов: Bacteroides spp. (включая некоторые штаммы B.fragilis), Clostridium spp. (однако большинство штаммов C.difficile обладают резистентностью), Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp., Fusobacterium spp. (за исключением F.mortiferum и F.varium). Препарат активен в отношении микроорганизмов, устойчивых к пенициллинам, цефалоспоринам первых поколений, аминогликозидам.

К действию препарата устойчивы: стафилококки, резистентные к метициллину; большинство штаммов энтерококков (в том числе S.faecalis) и стрептококки группы D; много штаммов бета-лактамазопродуцирующих Bacteroides spp. (B.fragilis).

Сульбактам натрия является производным основного пенициллинового ядра. Применяется только парентерально. По химической структуре это сульфон натрия пенициллината. Содержит 92 мг натрия (4 мЭкв) на 1 г.

Сульбактам не имеет выраженной антибактериальной активности, за исключением активности против Neisseriaceae и Acinetobacter. Однако биохимические исследования на бесклеточных бактериальных системах показали, что сульбактам является необратимым ингибитором важнейших бета-лактамаз, продуцируемых микроорганизмами, резистентными к бета-лактамным антибиотикам.

Способность сульбактама предотвращать инактивацию пенициллинов и цефалоспоринов ферментами микроорганизмов подтверждена в ходе исследований с использованием резистентных штаммов, в отношении которых сульбактам проявляет синергизм с цефалоспоринами. Сульбактам также связывается с некоторыми белками, которые связывают цефтриаксон, поэтому препараты цефтриаксона/сульбактама часто проявляют более выраженное действие на штаммы, чувствительные к цефтриаксону, чем сам цефтриаксон. Особенность действия сульбактама заключается в том, что при распаде его молекулы разрушается фермент цефтриаксоназа.

Фармакологическая совместимость цефтриаксона/сульбактама изучалась во время нескольких исследований, в ходе которых было доказано отсутствие фармакологического взаимодействия компонентов. Сходные результаты были получены при исследовании комбинаций сульбактама с другими бета-лактамными антибиотиками: цефаперазоном, ампициллином, амоксициллином, пиперациллином; поэтому дозировка производится исходя из кратности введения антибиотика цефтриаксон/сульбактам 1-2 раза в сутки.

Фармакокинетика.

Фармакокинетика цефтриаксона. Период полувыведения у здоровых взрослых добровольцев составляет около 8 часов. У младенцев до восьмидневного возраста и у пожилых людей период полувыведения примерно вдвое больше. У взрослых 50-60 % цефтриаксона выделяется в неизмененной форме с мочой, а 40-50 % − также в неизмененной форме с желчью. Под влиянием кишечной флоры цефтриаксон превращается в неактивный метаболит. У грудных детей примерно 70 % введенной дозы выделяется почками. При почечной недостаточности или при патологии печени у взрослых фармакокинетика цефтриаксона почти не изменяется, период элиминации удлиняется незначительно. При нарушении функции почек увеличивается выделение с желчью, а если имеет место патология печени, то увеличивается выделение цефтриаксона почками. Цефтриаксон обратимо связывается с альбумином и это связывание обратно пропорционально концентрации: например, при концентрации препарата в сыворотке крови менее 100 мг/л связывание цефтриаксона с белками составляет 95 %, а при концентрации 300 мг/л – только 85 %. Благодаря более низкому содержанию альбуминов в интерстициальной жидкости концентрация цефтриаксона в ней выше, чем в сыворотке крови. Как сульбактам, так и цефтриаксон хорошо распределяются в различных тканях и жидкостях организма.

Фармакокинетика сульбактама. После внутримышечного введения 0,5 г сульбактама его максимум в крови наблюдается на 30 минуте после введения. Биодоступность внутримышечных и внутривенных доз одинакова. Период полувыведения сульбактама составляет 1 час. До 85 % сульбактама выводится с мочой в течение 8 часов после введения. Около 38 % сульбактама обратимо связывается с белками плазмы крови. Данных о наличии какого-либо фармакокинетического взаимодействия между сульбактамом и цефтриаксоном при введении комбинации цефтриаксон/сульбактам нет.

При повторном применении значимых изменений фармакокинетических параметров обоих компонентов препарата не отмечалось. При введении препарата каждые 8-12 часов кумуляции не отмечалось.

Проникновение в спинномозговую жидкость. Концентрация препарата в ликворе выше у пациентов с менингитом, чем у здоровых добровольцев. У детей, в том числе новорожденных, в случае бактериального менингита в среднем 17 % концентрации препарата в сыворотке крови диффундирует в спинномозговую жидкость, что примерно в 4 раза больше, чем при асептическом менингите. Через 24 часа после внутривенного введения цефтриаксона в дозе

50-100 мг/кг массы тела концентрация в спинномозговой жидкости превышала 1,4 мг/л. У взрослых больных с менингитом через 2-2,5 часа после введения цефтриаксона в дозе 50 мг/кг массы тела концентрация цефтриаксона многократно превышала минимальную дозу, которая необходима для подавления бактериальных возбудителей менингита.

Клинические характеристики

Показания

Инфекционно-воспалительные заболевания, вызванные чувствительными к препарату микроорганизмами:

• инфекции нижних отделов дыхательных путей;
• инфекции ЛОР-органов (в т.ч. острый бактериальный отит среднего уха);
• инфекции кожи и мягких тканей;
• инфекции почек и мочевыводящих путей;
• инфекции костей и суставов;
• септицемия;
• инфекции органов брюшной полости (в т.ч. перитонит, инфекции желчевыводящих путей и пищеварительного тракта);
• бактериальный менингит;
• гонорея;
• профилактика инфекций при хирургических вмешательствах.

При назначении Цефтрактама необходимо соблюдать официальные рекомендации по антибиотикотерапии и рекомендации по профилактике антибиотикорезистентности.

Противопоказания

Гиперчувствительность к цефтриаксону, сульбактаму, к любому антибиотику цефалоспоринового ряда, к лидокаину (внутримышечное введение).
Наличие в анамнезе тяжелых реакций гиперчувствительности (например, анафилактических реакций) к любому другому типу бета-лактамных антибактериальных средств (пенициллинам, монобактамам, карбапенемам).
Недоношенные новорожденные до 41 недели с учетом срока внутриутробного развития (гестационный возраст + календарный возраст)*.
Доношенные новорожденные (до 28 дней жизни):
с гипербилирубинемией, желтухой, гипоальбуминемией, ацидозом (при этих состояниях связывание билирубина с белками крови снижается)*;
при потребности (или ожидается, что будут требовать) внутривенного введения препаратов кальция или кальцийсодержащих растворов из-за риска образования преципитатов цефтриаксона-кальция в легких и почках (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»).
*В исследованиях in vitro было показано, что цефтриаксон может вытеснять билирубин из связи с альбумином сыворотки крови, что приводит к возможному риску развития билирубиновой энцефалопатии у таких пациентов.

Перед внутримышечным введением цефтриаксона следует обязательно исключить наличие противопоказаний к применению лидокаина, если его применяют как растворитель (см. раздел «Особенности применения», инструкцию по медицинскому применению лидокаина, особенно противопоказания).

Растворы цефтриаксона/сульбактама, содержащие лидокаин, никогда не следует вводить внутривенно.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Препараты кальция. Из-за риска возникновения преципитатов кальциевых солей цефтриаксона не следует применять кальцийсодержащие растворы, такие как раствор Рингера или раствор Гартмана, для восстановления препарата во флаконах или для дальнейшего разведения восстановленного раствора для внутривенного введения.

Преципитаты цефтриаксона-кальция также могут образовываться при смешивании цефтриаксона с кальцийсодержащими растворами в одной инфузионной системе. Цефтриаксон нельзя вводить одновременно с внутривенными кальцийсодержащими растворами, в т.ч. с кальцийсодержащими растворами для длительных инфузий, такими как растворы для парентерального питания, с помощью Y-образной системы. Однако, за исключением новорожденных, цефтриаксон и кальцийсодержащие растворы можно вводить последовательно, один после одного, если между инфузиями тщательно промыть инфузионную систему совместимой жидкостью. В исследованиях in vitro с использованием плазмы крови взрослых и плазмы пуповинной крови новорожденных было показано, что у новорожденных существует повышенный риск образования преципитатов цефтриаксона-кальция (см. разделы «Способ применения и дозы», «Противопоказания», «Особенности применения», «Побочные реакции»).

Нет сообщений о взаимодействии между цефтриаксоном и пероральными кальцийсодержащими препаратами, о взаимодействии между цефтриаксоном при внутримышечном применении и кальцийсодержащими препаратами, применяемыми внутривенно или перорально.

Нестероидные противовоспалительные средства, антиагреганты, антагонисты витамина К (такие как варфарин). Повышение риска кровотечений. Усиление эффекта антагонистов витамина К. Рекомендуется частый контроль международного нормализованного соотношения (INR) и соответствующая коррекция доз антагонистов витамина К во время и после применения цефтриаксона (см. раздел «Побочные реакции»).

Аминогликозиды. Существуют противоречивые данные относительно потенциального усиления токсического воздействия аминогликозидов на почки при их применении с цефалоспоринами. В таких случаях в клинической практике следует тщательно мониторировать уровень аминогликозидов и функцию почек.

При необходимости комбинированного лечения следует вводить их отдельно в разные места и не смешивать в одном шприце или в одном растворе для инфузии из-за физико-химической несовместимости.

Бактериостатические антибиотики (хлорамфеникол, тетрациклины). Возможно снижение бактерицидного эффекта цефтриаксона.

В исследовании in vitro при применении хлорамфеникола в комбинации с цефтриаксоном наблюдались антагонистические эффекты. Клиническая значимость этих данных неизвестна.

Другие бета-лактамные антибиотики. Возможно развитие перекрестных аллергических реакций.

Петлевые диуретики. При одновременном применении высоких доз цефтриаксона и мощных диуретиков (например, фуросемида) нарушений функции почек не наблюдалось.

Пробенецид. Не влияет на тубулярную секрецию цефтриаксона (в отличие от других цефалоспоринов).

Гормональные контрацептивы. Как и при применении других антибиотиков снижается эффективность гормональных контрацептивов, поэтому рекомендуется использовать дополнительные (негормональные) методы контрацепции во время лечения и в течение 1 месяца после его завершения.

Этанол. Не наблюдалось эффектов, похожих на действие дисульфирама. Цефтриаксон не содержит N-метилтиотетразольную группу, которая могла бы вызвать непереносимость этанола или кровотечение, что свойственно некоторым другим цефалоспоринам.

Подобно другим антибиотикам, цефтриаксон может снижать терапевтический эффект вакцины против тифа, однако такой эффект распространяется только на ослабленный штамм Ty21.

Вещества, используемыми при лабораторных анализах. Возможен ложноположительный результат реакции на глюкозу в моче при применении раствора Бенедикта или Фелинга.

Раствор Цефтрактама несовместим и его не следует смешивать в одной емкости или одновременно вводить с амсакрином, ванкомицином, флуконазолом, аминогликозидами.

Особенности применения

Реакции гиперчувствительности.

Как и при применении других цефалоспоринов и бета-лактамных антибиотиков, сообщалось о случаях тяжелых острых реакций гиперчувствительности, иногда с летальным исходом, даже если в подробном анамнезе не было соответствующих указаний. При развитии таких реакций применение препарата следует немедленно прекратить и ввести адреналин (эпинефрин), глюкокортикоиды, принять другие надлежащие неотложные меры.

Перед началом лечения пациента следует расспросить о наличии в анамнезе тяжелых реакций гиперчувствительности к цефтриаксону, другим цефалоспоринам, другим бета-лактамным антибиотикам. Существует возможность перекрестных аллергических реакций между пенициллинами и цефалоспоринами. С осторожностью следует применять цефтриаксон пациентам с наличием в анамнезе нетяжелой гиперчувствительности к другим бета-лактамным препаратам.

Зарегистрированы случаи таких тяжелых побочных реакций со стороны кожи, как синдром Стивенса-Джонсона или синдром Лайелла (токсический эпидермальный некролиз); однако частота этих явлений неизвестна (см. раздел «Побочные реакции»).

Взаимодействие с кальцийсодержащими препаратами

Описаны случаи образования преципитатов кальциевой соли цефтриаксона в легких и почках с летальным исходом у недоношенных и доношенных младенцев до 1 месяца. По меньшей мере одному из этих пациентов цефтриаксон и кальций вводили в разное время и через разные внутривенные инфузионные системы. Согласно имеющимся научным данным не зарегистрировано подтвержденных случаев образования внутрисосудистых преципитатов, кроме как у новорожденных, которым вводили цефтриаксон и кальцийсодержащие растворы или какие-либо другие кальцийсодержащие препараты. В исследованиях in vitro было показано, что новорожденные имеют повышенный риск образования преципитатов кальциевой соли цефтриаксона по сравнению с пациентами других возрастных групп.

Пациентам любого возраста цефтриаксон не следует смешивать или одновременно вводить вместе с какими-либо кальцийсодержащим внутривенными растворами, даже при использовании различных инфузионных систем или при введении препаратов в различные инфузионные участки.

Однако пациентам от 28 дней цефтриаксон и кальцийсодержащие растворы можно вводить последовательно, один после одного, при условии введения препаратов через различные инфузионные системы в разные участки тела или замены/тщательного промывания инфузионной системы между введением этих средств физиологическим солевым раствором, чтобы предотвратить образование преципитатов. Пациентам, нуждающимся в непрерывных инфузиях кальцийсодержащих растворов для полного парентерального питания (ППП), врач может назначить альтернативное антибактериальное лечение, не связанное с подобным риском образования преципитатов. Если применение цефтриаксона пациентам, которые нуждаются в ППП, признано необходимым, растворы для ППП и цефтриаксон можно вводить одновременно, но через разные инфузионные системы и в разные участки тела. Кроме того, введение растворов для ППП можно приостановить на время инфузии цефтриаксона и промыть инфузионные системы между введением растворов (см. разделы «Противопоказания», «Побочные реакции» и «Несовместимость»).

Дети

Безопасность и эффективность цефтриаксона/сульбактама у новорожденных, младенцев и детей были установлены для доз, описанных в разделе «Способ применения и дозы». Цефтриаксон, как и некоторые другие цефалоспорины, может вытеснять билирубин из связи с сывороточным альбумином.

Цефтриаксон противопоказан недоношенным и доношенным новорожденным с риском развития билирубиновой энцефалопатии (см. раздел «Противопоказания»).

Иммуноопосредованная гемолитическая анемия.

Сообщалось о случаях иммуноопосредованной гемолитической анемии у пациентов, получавших цефалоспорины, включая цефтриаксон (см. раздел «Побочные реакции»). Тяжелые случаи гемолитической анемии (в т.ч. с летальным исходом) были зарегистрированы в течение лечения цефтриаксоном как у взрослых, так и у детей. В случае развития анемии во время лечения препаратом следует рассмотреть возможность данного диагноза и отменить антибиотик до определения этиологии анемии.

Длительное лечение.

В течение длительного лечения препаратом рекомендуется регулярно контролировать развернутый анализ крови.

Колит/чрезмерный рост нечувствительных микроорганизмов.

О случаях антибиотик-ассоциированного колита/псевдомембранозного колита сообщалось при применении почти всех антибактериальных средств, включая цефтриаксон/сульбактам. Тяжесть проявлений может колебаться от легкой до угрожающей жизни, поэтому важно рассматривать возможность данного диагноза у всех пациентов, у которых во время или после применения цефтриаксона возникла диарея (см. раздел «Побочные реакции»). Следует рассмотреть необходимость прекращения терапии цефтриаксоном и применения специфической терапии против Clostridium difficile. Лекарственные средства, подавляющие перистальтику, применять не следует.

Как и при применении других антибактериальных средств, возможно развитие суперинфекции, вызванной нечувствительными к препарату микроорганизмами.

Тяжелая почечная и печеночная недостаточность.

В случае тяжелой почечной и печеночной недостаточности рекомендуется тщательный клинический мониторинг безопасности и эффективности препарата (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Влияние на результаты серологических исследований.

При применении цефтриаксона тест Кумбса может давать ложноположительные результаты. Также цефтриаксон может вызывать ложноположительные результаты при проведении пробы на галактоземию, при определении глюкозы в моче неферментативными методами. Поэтому в течение лечения цефтриаксоном уровни глюкозы в моче следует определять с помощью ферментативных методов анализа (см. раздел «Побочные реакции»).

Натрий.

Цефтриаксона натриевая соль и сульбактама натриевая соль содержат натрий, что необходимо учитывать пациентам, придерживающимся диеты с контролируемым содержанием натрия.

При артериальной гипертензии и нарушении водно-электролитного баланса следует контролировать содержание натрия в плазме крови.

Антибактериальный спектр.

Цефтриаксон имеет ограниченный спектр антибактериальной активности и может быть неприемлемым для применения как монотерапия при лечении определенных типов инфекции, кроме случаев, когда возбудитель уже подтвержден (см. раздел «Способ применения и дозы»). В случае полимикробных инфекций, когда среди подозреваемых возбудителей есть резистентные к цефтриаксону, следует рассмотреть необходимость применения дополнительных антибиотиков.

Применение лидокаина.

Если как растворитель применяют раствор лидокаина, препарат можно вводить только внутримышечно. Перед введением препарата следует обязательно учесть противопоказания к применению лидокаина, предостережения и другую соответствующую информацию, приведенную в инструкции для медицинского применения лидокаина (см. раздел «Противопоказания»). Раствор лидокаина ни в коем случае нельзя вводить внутривенно.

Желчекаменная болезнь.

В случае наличия на сонограмме теней следует учитывать возможность образования преципитатов кальциевой соли цефтриаксона. Тени, которые были ошибочно приняты за желчные камни, наблюдались на сонограмме желчного пузыря и наблюдались чаще при применении цефтриаксона в дозе 1 г/сутки и выше. Особую осторожность следует соблюдать при применении препарата детям. Такие преципитаты исчезают после прекращения терапии цефтриаксоном. В редких случаях образование преципитатов кальциевой соли цефтриаксона сопровождалось симптоматикой. Риск образования преципитатов возрастает при продолжительности лечения, превышающей 14 дней, при почечной недос