Белара

Белара (Belara) инструкция по применению

Состав

действующие вещества: 1 таблетка, покрытая оболочкой, содержит хлормадинона ацетата 2 мг, этинилэстрадиола 0,03 мг

вспомогательные вещества: лактоза, крахмал кукурузный, К-30, магния стеарат, гипромеллоза, полиэтиленгликоль (макрогол 6000), пропиленгликоль, тальк, титана диоксид (Е 171), железа оксид красный (Е172).

Лекарственная форма.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

светло-розовые, круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Ядро белого или почти белого цвета.

Фармакологическая группа.

Гормональные контрацептивы для системного применения. Прогестагены и эстрогены, фиксированные комбинации. Код АТХ G03A А15.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Непрерывное применение препарата Белара в течение 21 дня подавляет секрецию фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и лютеинизирующего гормона (ЛГ) гипофизом и, как следствие, подавляет овуляцию. Наблюдается пролиферация эндометрия и его секреторная трансформация. Также меняется консистенция цервикальной слизи. Это затрудняет прохождение сперматозоидов через цервикальный канал и приводит к нарушению их подвижности.

Минимальная доза хлормадинона ацетата, что обеспечивает полное подавление овуляции, составляет 1,7 мг. Доза, необходимая для трансформации эндометрия составляет 25 мг на цикл.

Хлормадинона ацетат является прогестагеном с антиандрогенными свойствами. Механизм его действия основан на способности замещать андрогены на специфических рецепторах и может иметь благоприятный эффект (например контроль эндогенного андрогена и уменьшение угрей или гирсутизма).

Объединенный результат данных из шести крупных неинтервенционных исследований были проанализированы с целью оценки эффективности контрацепции, параметров цикла, симптомов дисменореи и заболеваний кожи при применении таблеток, содержащих 0,03 мг этинилэстрадиола и 2 мг хлормадинона ацетата молодым и взрослым женщинам при стандартном или удлиненном циклах.Данные, по применению препарата 60508 женщинам (325937,5 цикла) и их результаты приведены в следующей таблице:

Сначала распространенность себореи и угрей в 73,7% молодых и в 73,5% взрослых женщин было одинаковым по возрастным подгруппам, за исключением взрослых в возрасте ≥35 лет, где она была несколько ниже (66%). В каждой подгруппе произошло значительное снижение кожных проблем в течение периода наблюдения. В финальный визит, только 45,9% молодых и 47,3% взрослых женщин имели себорею и угри.

EE / CMA привел к очень низкой частоты беременностей, давая практически индекс Перля 0,34 [95% доверительный интервал (ДИ) 0,27-0,42]:

• у молодых пациенток: практическое индекс Перля 0,36 (95% ДИ 0,22-0,55), теоретический индекс Перля 0,09 (95% ДИ 0,03-0,2), включая 75761,75 цикла;
• у взрослых пациенток: практическое индекс Перля 0,33 (95% ДИ 0,25-0,42), теоретический индекс Перля 0,07 (95% ДИ 0,04-0,12), включая 246082,50 цикла.

Эффект препарата, содержащего этинилэстрадиол 0,03 мг и хлормадинона ацетат 2 мг при умеренном папулёзно-пустулезной акне, оценивали при плацебо-контролируемом исследовании (6 циклов лечения, 251 женщина) по сравнению с препаратом, который содержит 0,03 мг этинилэстрадиола в сочетании с 0,15 мг левоноргестрела (12 циклов лечения, 200 женщин). Основным показателем эффективности была доля пациентов, для которых сокращение на 50% количества числа папул и / или пустул на половине лица было найдено между первой экспертизой и 6-м или 12-м циклом лечения.

Препарат, содержащий этинилэстрадиол 0,03 мг и хлормадинона ацетат 2 мг достиг статистически значимой высокой скорости отклика в лечении акне по сравнению с плацебо (64,1% против 43,7%). По себореи общая резолюция по 6-му цикла составляла 41,5% больных при применении таблеток этинилэстрадиола 0,03 мг и хлормадинона ацетата 2 мг на 23,9% пациентов, получавших плацебо. По сравнению с EE / левоноргестрел, таблетки этинилэстрадиол 0,03 мг и хлормадинон ацетат 2 мг достигли статистически значимой высокой скорости отклика при лечении акне против препарата сравнения (59,4% против 45,9%, ITT анализ). Относительно себореи полное решение на 12-м цикле произошло у 80% пациентов, получавших этинилэстрадиол 0,03 мг и хлормадинона ацетат 2 мг на 76,2% пациентов, принимавших ЭЭ / левоноргестрел.

Клиническая эффективность

В ходе клинических исследований, в которых применение препарата Белара тестировалось с участием 1655 женщин в течение 2 лет на примере более 22000 циклов, было зарегистрировано 12 беременностей. 7 женщин в период оплодотворения яйцеклетки делали ошибки в приеме препарата, страдали сопутствующими заболеваниями, сопровождающимися тошнотой или рвотой, или одновременно принимали лекарственные препараты, снижающие контрацептивный эффект гормональных средств.

Фармакокинетика.

Хлормадинона ацетат (ХМА)

Всасывания

После приема внутрь ХМА быстро и практически полностью всасывается. Системная биодоступность ХМА высокая, поскольку он не подвергается первичному метаболизму в печени. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 1-2 часа.

Распределение

Более 95% ХМА связывается с белками плазмы крови, в основном с альбумином. ХМА не связывается с глобулином, связывающим половые гормоны или глобулином, связывающим кортизол. ХМА накапливается преимущественно в жировой ткани.

Метаболизм

Различные процессы восстановления, окисления и связывания с глюкуронидов и сульфатов приводят к образованию множества метаболитов. Основными метаболитами в плазме крови 3α- и 3β-гидрокси-ХМА с периодом полувыведения существенно не отличается от неметаболизованного ХМА. 3-гидрокси метаболитов антиандрогенов активность, сходную с активностью самого ХМА. В моче метаболиты содержатся в основном в форме конъюгатов. После ферментативного расщепления основным метаболитом становится 2α-гидрокси ХМА, также образуются 3-гидроксиметаболитов и дигидроксиметаболиты.

Вывод

Период полувыведения ХМА из плазмы крови составляет 34 ч (после однократного приема) и около 36-39 часов (после многократного применения). После приема внутрь ХМА и его метаболиты выводятся в примерно равных количествах как через почки, так и через кишечник.

Этинилэстрадиол (ЭЭ)

Всасывания

ЭЭ быстро и практически полностью всасывается после приема внутрь, достигая максимальной концентрации в плазме крови через 1,5 часа. Вследствие пресистемного связывания и метаболизма в печени биодоступность составляет лишь около 40% и подвержена сильной индивидуальной вариабельности (20-65%).

Распределение

Имеющиеся в литературе сведения о концентрации ЭЭ в плазме крови сильно варьируют. Около 98% этинилэстрадиола связывается с белками плазмы крови, практически исключительно с альбумином.

Метаболизм

Как и природные эстрогены, ЕЕ метаболизируется через гидроксилирования ароматического кольца (медиатором является система цитохрома Р450). Основным метаболитом является 2-гидрокси-ЭЭ, который трансформируется в другие метаболитов и конъюгатов. Этинилэстрадиол подвергается пресистемном связыванию как в слизистой оболочке тонкого кишечника, так и в печени. В моче находят в основном глюкуронидов, а в желчи и плазме крови - сульфаты.

Вывод

Период полувыведения ЭЭ из плазмы крови составляет примерно 12-14 часов. ЕЕ выводится почками и через кишечник в соотношении 2: 3. Сульфат ЭЭ, выведен с желчью после гидролиза кишечными бактериями, подвергается печеночно-кишечной рециркуляции.

Данные доклинических исследований безопасности

Эстрогены имеют низкую острую токсичность. Вследствие выраженных различий между видами экспериментальных животных, а также различий, существующих между животными и человеком, результаты исследования эстрогенов на животных имеют ограниченную прогностическую ценность для человека. Этинилэстрадиол является синтетическим эстрогеном, который часто используют в пероральных контрацептивах. Лабораторные исследования на животных показали, что даже в относительно низких дозах это вещество обладает ембриолетальною действием в приплода мужского пола наблюдались аномалии развития органов мочеполовой системы и признаки феминизации. Эти эффекты рассматриваются как видоспецифическим.

Было обнаружено, что хлормадинона ацетат имеет ембриолетальну действие при введении кроликам, крысам и мышам. Более того, тератогенным действием наблюдалась при введении эмбриотоксических доз кроликам и низких исследуемых доз (1 мг / кг / сут) - мышам. Значимость полученных данных по применению препарата человеком установлена.

В ходе общепринятых доклинических исследований безопасности, изучали хроническую токсичность, генотоксичность и онкогенный потенциал препарата, не было выявлено особых рисков для человека, за исключением тех, что уже описаны в других разделах инструкции по медицинскому применению препарата.

Клинические характеристики.

Показания.

Гормональная контрацепция.

Лечение умеренных обычных угрей у женщин, для которых показана гормональная контрацепция этинилэстрадиола и хлормадинона ацетата.

Противопоказания

Комбинированные оральные контрацептивы (КПК) нельзя применять при наличии заболеваний, указанных ниже. При возникновении одного из таких состояний на фоне приема препарата Белара, следует немедленно прекратить прием препарата.

Наличие или риск возникновения венозной тромбоэмболии (ВТЭ):

• имеется венозная тромбоэмболия (в антикоагулянтах) или ссылки в истории болезни (например тромбоз глубоких вен, эмболия легочной артерии)
• известна наследственная или приобретенная предрасположенность к развитию ВТЭ, такие как резистентность к активированному протеину С, включая лейденивську мутацию V фактора;дефицит антитромбина III, дефицит протеина С, дефицит протеина S;
• запланирована операция по долговременной иммобилизацией (см. раздел «Особенности применения»);
• высокий риск венозной тромбоэмболии в связи с наличием множественных факторов риска (см. раздел «Особенности применения»).

Наличие или риск возникновения артериальной тромбоэмболии (АТЕ):

• имеется артериальная тромбоэмболия или ссылки в истории болезни (например инфаркт миокарда) или продромальные состояния (стенокардия)
• цереброваскулярные заболевания - имеющийся или в анамнеза инсульт или продромальные состояния (транзиторная ишемическая атака)
• известна наследственная или приобретенная предрасположенность к развитию АТЕ, такие как гипергомоцистеинемия, антитела к фосфолипидам (антитела к антикардиолипиновые, волчаночный антикоагулянт)
• мигрень в анамнезе с очаговой неврологической симптоматикой;
• высокий риск артериальной тромбоэмболии в связи с наличием множественных факторов риска (см. раздел «Особенности применения») или имеющихся факторов риска, таких как сахарный диабет, сопровождающийся сосудистыми осложнениями; тяжелая артериальная гипертензия, тяжелая дислипопротеинемия.
• Потеря контроля над сахарным диабетом.
• Неконтролируемая артериальная гипертензия или значительное повышение артериального давления (значение постоянно превышают 140/90 мм рт.ст.).
• Гепатит, желтуха, нарушение функции печени до нормализации показателей функции печени.
• Генерализованный зуд, холестаз, в частности во время предыдущей беременности или терапии эстрогенами.
• Синдром Дубина-Джонсона, синдром Ротора, нарушение выделения желчи.
• Опухоли печени в анамнезе или существующие.
• Сильная боль в эпигастрии, увеличение печени или симптомы внутрибрюшного кровотечения (см. Раздел «Побочные реакции»).
• Порфирия, возникшая впервые или рецидивирующее (все три формы, особенно приобретенная порфирия).
• Злокачественные гормонозависимые опухоли в анамнезе или существующие, например опухоли молочных желез или матки.
• Тяжелые нарушения обмена липидов.
• Панкреатит в анамнезе или текущий, сопровождающееся тяжелой гипертриглицеридемией.
• Симптомы мигрени, которые возникли впервые, а также частый и очень сильную головную боль.
• Острые сенсорные расстройства, например нарушения зрения или слуха.
• Двигательные нарушения (в частности парезы).
• Усиление эпилептических припадков.
• Тяжелая депрессия.
• Отосклероз, что прогрессировал в течение предыдущих беременностей.
• Аменорея невыясненной этиологии.
• Гиперплазия эндометрия.
• Кровотечения из влагалища невыясненной этиологии.
• Повышенная чувствительность к действующим веществам или к любому другому компоненту препарата.

Противопоказанием является наличие одного серьезного или нескольких факторов риска развития тромбоза вен или артерий (см. Раздел «Особенности применения»).

Особые меры безопасности

При назначении препарата Белара следует принимать во внимание имеющиеся факторы риска у каждой женщины, особенно в отношении венозной тромбоэмболии (ВТЭ) и риски развития ВТЭ при применении препарата Белара по сравнению с другими комбинированными оральными контрацептивами (см. Разделы «Противопоказания» и «Особенности применения» ).

Прием препаратов, содержащих эстроген или эстроген / прогестин, может негативно повлиять на некоторые заболевания / состояние. В следующих случаях необходимо тщательное медицинское наблюдение:

• эпилепсия
• рассеянный склероз;
• тетания;
• мигрень (см. раздел «Особенности применения»);
• астма,
• сердечная или почечная недостаточность
• хорея;
• сахарный диабет (см. раздел «Особенности применения»);
• заболевания печени (см. раздел «Особенности применения»);
• дислипопротеинемия (см. раздел «Особенности применения»);
• аутоиммунные заболевания, включая системную красную волчанку;
• ожирение;
• артериальная гипертензия (см. раздел «Особенности применения»);
• эндометриоз;
• варикозное расширение вен
• тромбофлебит (см. раздел «Особенности применения»);
• нарушения свертываемости крови (см. раздел «Особенности применения»);
• мастопатия;
• миома матки,
• герпес беременных
• депрессия (см. раздел «Особенности применения»);
• хронические воспалительные заболевания кишечника (болезнь Крона, язвенный колит, см. раздел «Побочные реакции»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Взаимодействие этинилэстрадиола, эстрогенного компонента препарата Белара с другими лекарственными средствами может привести к повышению или снижению концентрации этинилэстрадиола в сыворотке крови. При необходимости длительного лечения этими веществами следует использовать негормональные методы контрацепции. Снижение концентрации этинилэстрадиола в сыворотке крови может привести к учащению эпизодов прорывных кровотечений, нарушение цикла и снижение контрацептивной эффективности препарата Белара ; повышение концентрации этинилэстрадиола в сыворотке крови может привести к повышению частоты и тяжести побочных эффектов.

Следующие лекарственные средс