Аторвакор 10 мг таблетки №30

Состав

действующее вещество Аторвакор:  atorvastatin

1 таблетка содержит аторвастатина кальция тригидрата 10,82 мг, 21,64 мг, 43,28 мг, 86,56 мг в пересчете на 100% вещество (что эквивалентно аторвастатина) 10 мг, 20 мг, 40 мг, или 80 мг

вспомогательные вещества Аторвакор:  кальция карбонат   лактоза моногидрат,  целлюлоза микрокристаллическая  натрия кроскармеллоза   полисорбат 80, гидроксипропилцеллюлоза   магния стеарат  Opadry II 85F18422 white (спирт поливиниловый, полиэтиленгликоль, тальк, титана диоксид (Е 171)).

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.  

Основные физико-химические свойства:  таблетки круглой формы с двояковыпуклой поверхностью, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета.

Фармакологическая группа

Препараты, снижающие уровень холестерина и триглицеридов в сыворотке крови.  Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы  .

Код АТХ С10А А05.

Фармакологические свойства

Фармакологические.

Аторвакор представляет собой синтетический гиполипидемическое лекарственное средство.  Аторвастатин является ингибитором 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермент A (ГМГ-КоА) - редуктазы.  Этот фермент катализирует превращение ГМГ-КоА в мевалонат - ранний этап биосинтеза холестерина, который ограничивает скорость его образования.

Аторвакор является селективным конкурентным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы - фермента, от которого зависит скорость преобразования 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермента A в мевалонат, вещество-предшественник стеролов, в том числе холестерина.  Холестерин и триглицериды циркулируют в кровотоке в комплексе с липопротеинами.  Эти комплексы разделяются с помощью ультрацентрифугирования на фракции ЛПВП (липопротеины высокой плотности), ЛППП (липопротеины промежуточной плотности), ЛПНП (липопротеины низкой плотности) и ЛПОНП (липопротеины очень низкой плотности).  Триглицериды (ТГ) и холестерин в печени включаются в состав ЛПОНП и высвобождаются в плазму крови для транспортировки в периферические ткани.  ЛПНП формируются ЛПОНП и катаболизируются путем взаимодействия с высокоафинными рецепторами ЛПНП.  Клинические и патологоанатомические исследования показывают,

В экспериментальных моделях у животных аторвастатин снижает уровень холестерина и липопротеинов в плазме путем ингибирования в печени ГМГ-КоА-редуктазы и синтеза холестерина и путем увеличения количества печеночных рецепторов ЛПНП на поверхности клеток для усиления поглощения и катаболизма ЛПНП   аторвастатин также уменьшает выработку ЛПНП и количество этих частиц.  Аторвастатин снижает уровень холестерина ЛПНП у некоторых пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, то есть у тех, кто редко отвечает на лечение другими гиполипидемическими лекарственными средствами.

Многочисленные клинические исследования показали, что повышенные уровни общего холестерина, холестерина ЛПНП и aпo B (мембранный комплекс для холестерина ЛПНП) провоцируют развитие атеросклероза.  Подобным образом снижены уровни холестерина ЛПВП (и его транспортного комплекса - а по A) связаны с развитием атеросклероза.  Эпидемиологические исследования установили, что сердечно-сосудистая заболеваемость и летальность меняются прямо пропорционально уровню общего холестерина и холестерина ЛПНП и обратно пропорционально уровню холестерина ЛПВП.

Аторвакор снижает уровень общего холестерина, холестерина ЛПНП и апо В у пациентов с гомозиготной и гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, несемейными формами гиперхолестеринемии и смешанной дислипидемией.  Аторвастатин также снижает уровень холестерина ЛПОНП и ТГ, а также приводит неустойчивое повышение уровня холестерина ЛПВП и аполипопротеина A-1.  Аторвакор снижает уровень общего холестерина, холестерина ЛПНП, холестерина ЛПОНП, апо В, триглицеридов и ХС-никак ЛПВП, а также повышает уровень холестерина ЛПВП у пациентов с изолированной гипертриглицеридемией.  Аторвастатин снижает ХС-ЛППП у пациентов с дисбеталипопротеинемией.

Подобно ЛПНП, липопротеины, обогащенные холестерином и триглицеридами, в том числе ЛПОНП, ЛППП и остальные, также могут способствовать развитию атеросклероза.  Повышенные уровни триглицеридов в плазме часто оказываются в триаде с низкими уровнями ХС ЛПВП и маленькими дольками ЛПНП, а также в сочетании с нелипидные метаболическими факторами риска развития ишемической болезни сердца.  Не было последовательно доказано, что общий уровень триглицеридов плазмы как таковой является независимым фактором риска развития ишемической болезни сердца.  Кроме того, было установлено независимого влияния повышения уровня ЛПВП или снижение уровня триглицеридов на риск коронарной и сердечно-сосудистой заболеваемости и летальности.

Аторвакор, так же как и его некоторые метаболиты, фармакологически активным у человека.  Главным местом действия аторвастатина является печень, которая играет главную роль в синтезе холестерина и клиренсе ЛПНП.  Доза препарата Аторвакор, в отличие от системной концентрации препарата Аторвакор, лучше коррелирует с уменьшением уровня холестерина ЛПНП.  Индивидуальный подбор дозы Аторвакор следует осуществлять в зависимости от терапевтического ответа (см.раздел « Способ применения и дозы» ).

Фармакокинетика.

Всасывание.Аторвакор    быстро абсорбируется после перорального приема.  Максимальные концентрации в плазме крови достигается через 1 - 2:00.  Степень абсорбции возрастает пропорционально дозе.  Биодоступность аторвастатина (исходный препарат) составляет примерно 14%, а системная биодоступность ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы составляет примерно 30%.  Низкую системную доступность препарата Аторвакор связывают с предсистемного клиренсом в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта и / или предсистемного биотрансформации в печени.  Хотя пища снижает скорость и степень абсорбции лекарственного средства примерно на 25% и 9% соответственно, исходя из показателей C  maxи AUC, снижение уровня холестерина ЛПНП подобен независимо от того, принимается Аторвакорз пищей или отдельно.  При применении аторвастатина вечером его концентрация в плазме крови ниже (примерно на 30% для C  max  и AUC), чем при утреннем приеме.  Однако снижение уровня холестерина ЛПНП является одинаковым независимо от времени приема препарата Аторвакор (см. Раздел « Способ применения и дозы» ).

Распределение.  Средний объем распределения Аторвакора составляет примерно 381 литр.  Более 98% препарата Аторвакор связывается с белками плазмы.  Концентрационное соотношение кровь / плазма, составляет примерно 0,25, указывает на плохое проникновение препарата Аторвакор в эритроциты.  На основании данных исследований на животных считается, что Аторвакор способен проникать в грудное молоко (см. Разделы « Противопоказания» , « Применение в период беременности или кормления грудью» и « Особенности применения» ).

Метаболизм.Аторвакор    интенсивно метаболизируется в орто и парагидроксилированных производных и различных продуктов бета-окисления.  В исследованиях  in vitro  ингибирования ГМГ-КоА-редуктазы орто и парагидроксилированных метаболитами эквивалентно ингибированию аторвастатина.  Примерно 70% циркулирующей ингибиторной активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы связано с активными метаболитами.  Исследования  in vitro  свидетельствуют о важности метаболизма аторвастатина цитохрома P450 3A4, что согласуется с повышенными концентрациями аторвастатина в плазме крови человека после одновременного применения с эритромицином, известным ингибитором этого фермента (см.раздел « Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» ).

Экскреция.  Аторвакор    и его метаболиты выводятся, главным образом, с желчью после печеночного и / или внепеченочного метаболизма, однако этот препарат Аторвакор, очевидно, не испытывает желудочно-печеночной рециркуляции.  Период полувыведения Аторвакора из плазмы крови человека составляет примерно 14 часов, но период    ингибиторной активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы составляет от 20 до 30 часов через вклад активных метаболитов.  После приема препарата Аторвакор с мочой выделяется менее 2% дозы.

популяции больных

Пациенты пожилого возраста.  Концентрация Аторвакора в плазме выше (примерно 40% для C  max  и 30% для AUC) у здоровых лиц пожилого возраста (старше 65 лет), чем у молодых людей.  Клинические данные свидетельствуют о большей степенью снижения ЛПНП при применении любой дозы Аторвакор у пациентов пожилого возраста по сравнению с молодыми людьми (см.раздел « Особенности применения» ).

Дети.  Фармакокинетические данные по пациентов детского возраста отсутствуют.

Пол.  Концентрация Аторвакора в плазме крови женщин отличается от концентрации в плазме крови у (C  max  примерно на 20% выше, а AUC на 10% ниже).  Однако нет клинически значимой различия в снижении уровня холестерина ЛПНП при применении аторвастатина у мужчин и женщин.

Нарушение функции почек.  Заболевания почек не влияют на концентрацию Аторвакора в плазме или снижение ХС ЛПНП, а следовательно, коррекция дозы препарата Аторвакор пациентам с нарушениями функции почек не требуется (см.раздел « Способ применения и дозы» , « Особенности применения» ).

Гемодиализ.  Хотя исследования с участием пациентов с терминальной стадией заболевания почек не проводились, считается, что гемодиализ не повышает значимым образом клиренс Аторвакор, поскольку препарат интенсивно связывается с белками плазмы.

Печеночная недостаточность.  Концентрация Аторвакора в плазме заметно повышена у пациентов с хронической алкогольной болезнью печени.  Показатели C  max  и AUC в 4 раза выше у пациентов с заболеванием печени класса А по шкале Чайлд - Пью.  У пациентов с заболеванием печени класса по шкале Чайлд - Пью показатели C  max  и AUC повышаются примерно 16-кратно и 11-кратно соответственно (см.раздел « Противопоказания» ).

Таблица 1. Влияние одновременно применяемых препаратов на фармакокинетику аторвастатина

&     Данные, указанные как изменение в  x  раз, представляют собой простое соотношение между количеством случаев одновременного применения препаратов и применение только аторвастатина (т.е. 1-кратный = без изменения).  Данные, указанные в процентах, представляют собой процентную разницу относительно показателей при применении аторвастатина отдельно (то есть 0% = без изменения).

  #    По клинической значимости см.раздел « Особенности применения» и « Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» .

* Сообщалось о большее повышение AUC (до 2,5 раза) и / или C  max  (до 71%) при избыточном потреблении грейпфрутового сока (750 мл - 1,2 литра в сутки или больше).

  ** Одиночный случай зафиксирован через 8 - 16 ч после приема препарата Аторвакор.

          &dagger   Через механизм двойного взаимодействия рифампина рекомендуется одновременное применение аторвастатина с рифампином, поскольку было показано, что отсроченное применение Аторвакора после применения рифампина связано со значительным снижением концентраций аторвастатина в в плазме крови.

&Dagger     Доза комбинации препаратов саквинавир + ритонавир в этом исследовании не является клинически применяемой дозой.  Повышение экспозиции Аторвакора при применении в клинических условиях, вероятно, будет выше, чем то, что наблюдалось в этом исследовании.  Поэтому следует с осторожностью применять препарат Аторвакор в самой необходимой дозе.

Таблица 2. Влияние аторвастатина на фармакокинетику одновременно применяемых лекарственных средств

#  По клинической значимости см.  раздел « Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» .

Показания

Предотвращения сердечно-сосудистым заболеваниям

Для взрослых пациентов без клинически выраженной ишемической болезни сердца, но с несколькими факторами риска развития ишемической болезни сердца, такими как возраст, курение, артериальная гипертензия, низкий уровень ЛПВП или наличие ранней ишемической болезни сердца в семейном анамнезе, Аторвакор показан для:

• уменьшение риска возникновения инфаркта миокарда
• уменьшение риска возникновения инсульта
• уменьшение риска проведения процедур реваскуляризации и стенокардии.

Для пациентов с сахарным диабетом II типа и без клинически выраженной ишемической болезни сердца, но с несколькими факторами риска развития ишемической болезни сердца, такими как ретинопатия, альбуминурия, курение или артериальная гипертензия, препарат Аторвакор показан для:

• уменьшение риска возникновения инфаркта миокарда
• уменьшение риска возникновения инсульта.

Для пациентов с клинически выраженной ишемической болезнью сердца Аторвакор показан для:

• уменьшение риска возникновения нелетального инфаркта миокарда
• уменьшение риска возникновения летального и нелетального инсульта
• уменьшение риска проведения процедур реваскуляризации
• уменьшение риска госпитализации в связи с застойной сердечной недостаточностью
• уменьшение риска возникновения стенокардии.

гиперлипидемия

• Как дополнение к диете, чтобы уменьшить повышенные уровни общего холестерина, холестерина ЛПНП, аполипопротеина В и триглицеридов, а также для повышения уровня холестерина ЛПВП у пациентов с первичной гиперхолестеринемией (гетерозиготной семейной и несемейной) и смешанной дислипидемией (типы IIa и IIb по классификации Фредриксона) .
• Как дополнение к диете для лечения пациентов с повышенными уровнями триглицеридов в сыворотке крови (тип IV по классификации Фредриксона).
• Для лечения пациентов с первичной дисбеталипопротеинемией (тип III по классификации Фредриксона), в тех случаях, когда соблюдение диеты недостаточно эффективным.
• Для уменьшения общего холестерина и холестерина ЛПНП у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией как дополнение к другим гиполипидемических методов лечения (такими как аферез ЛПНП) или если такие методы лечения недоступны.
• Как дополнение к диете для уменьшения уровней общего холестерина, холестерина ЛПНП и аполипопротеина В у мальчиков и у девочек после начала менструаций в возрасте от 10 до 17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, если после соответствующей диетотерапии результаты анализов такие:

a) холестерин ЛПНП остается ³ 190 мг / дл или

б) холестерин ЛПНП ³ 160 мг / дл и:

• в семейном анамнезе имеются ранние сердечно-сосудистые заболевания или
• два или более других факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний присутствуют

у пациента детского возраста.

Противопоказания

• Активное заболевание печени, которое может включать устойчивое повышение активности печеночных трансаминаз неизвестной этиологии.
• Гиперчувствительность к любому из компонентов этого лекарственного средства.
• Период беременности и кормления грудью.
• Женщины детородного возраста, не использующих контрацептивы.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Риск развития миопатии во время лечения статинами повышается при одновременном применении производных фиброевой кислоты, липидомодификувальних доз ниацина, циклоспорина или мощных ингибиторов CYP 3A4 (например, кларитромицина, ингибиторов протеазы ВИЧ и итраконазола) (см. Разделы « Особенности применения» и « Фармакологические свойства» ).

Мощные ингибиторы CYP 3A4.Аторвакор метаболизируется цитохрома P450 3A4.  Одновременное применение препарата Аторвакор с мощными ингибиторами CYP 3A4 может привести к повышению концентрации Аторвакора в плазме (см. Таблицу 1 и подробную информацию, приведенную ниже).  Степень взаимодействия и усиления действия зависят от влияния на CYP 3A4.  Следует по возможности избегать одновременного применения с мощными ингибиторами CYP3A4 (например с циклоспорином, телитромицином, кларитромицином, делавирдин, стирипентолом, кетоконазолом, вориконазолом, итраконазолом, Посаконазол и ингибиторами протеаз ВИЧ, в том числе ритонавиром, лопинавир, атазанавиром, индинавиром, дарунавир).  Если невозможно избежать одновременного применения этих препаратов с аторвастатином, следует рассмотреть возможность применения меньшей начальной и максимальной доз аторвастатина.

Умеренные ингибиторы CYP3A4 (например эритромицин, дилтиазем, верапамил и флуконазол) могут повышать концентрацию Аторвакора в плазме крови (см. Таблицу 3).  Одновременное применение эритромицина и статинов сопровождается повышением риска развития миопатии.  Исследование взаимодействия лекарственных средств для оценки влияния амиодарона или верапамила на аторвастатин не проводились.  Известно, что амиодарон и верапамил подавляют активность CYP3A4, а значит одновременное назначение этих препаратов с аторвастатином может привести к увеличению экспозиции аторвастатина.  Таким образом, при одновременном применении аторвастатина и этих умеренных ингибиторов CYP3A4 следует рассмотреть возможность назначения меньших максимальных доз Аторвакора.  Также рекомендуется проводить клинический мониторинг состояния пациента.

Грейпфрутовый сок.  Содержит один или более компонентов, которые ингибируют CYP 3A4 и могут повышать концентрацию аторвастатина в плазме, особенно при избыточном потреблении грейпфрутового сока (более 1,2 литра в сутки).

Кларитромицин.  Значение AUC аторвастатина значительно повышалось при одновременном применении в дозе 80 мг и кларитромицина (500 мг дважды в сутки) по сравнению с применением только аторвастатина (см. Раздел « Фармакологические свойства» ).  Итак, пациентам, принимающим кларитромицин, следует с осторожностью применять Аторвакора дозе выше 20 мг (см. Разделы « Особенности применения» и « Способ применения и дозы» ).

Комбинация ингибиторов протеаз.Значение AUC аторвастатина значительно повышалось при одновременном применении Аторвакор с несколькими комбинациями ингибиторов протеазы ВИЧ, а также с ингибитором протеазы вируса гепатита С телапревиром по сравнению с применением только препарата Аторвакор (см. Раздел « Фармакологические свойства» ).  Поэтому пациентам, принимающим ингибитор протеазы ВИЧ типранавир + ритонавир или ингибитор протеазы вируса гепатита C телапревир, следует избегать одновременного применения Аторвакор.  Препарат Аторвакор следует с осторожностью назначать пациентам, которые принимают ингибитор протеазы ВИЧ лопинавир + ритонавир, и применять в самой необходимой дозе.  Для пациентов, принимающих ингибиторы протеазы ВИЧ саквинавир + ритонавир, дарунавир + ритонавир, фосампренавир или фосампренавир + ритонавир,  доза Аторвакор не должна превышать 20 мг и применяться с осторожностью (см. разделы « Особенности применения» и « Способ применения и дозы» ).  При применении у пациентов, принимающих ингибитор протеазы ВИЧ нелфинавир или ингибитор протеазы вируса гепатита С боцепревир, доза Аторвакор не должна превышать 40 мг, также рекомендуется проведение тщательного клинического мониторинга состояния пациентов.

Итраконазол.  Значение AUC Аторвакора значительно повышалось при одновременном применении Аторвакора дозе 40 мг и итраконазола в дозе 200 мг (см. Раздел « Фармакологические свойства» ).  Итак, по пациентов, принимающих итраконазол, следует проявлять осторожность, если доза Аторвакора превышает 20 мг (см. Разделы « Особенности применения» и « Способ применения и дозы» ).

Циклоспорин.    Аторвакор и его метаболиты являются субстратами транспортера OATP1B1.  Ингибиторы OATP1B1 (например циклоспорин) могут повышать биодоступность Аторвакора.  Значение AUC аторвастатина значительно повышалось при одновременном применении в дозе 10 мг с циклоспорином в дозе 5,2 мг / кг / сут по сравнению с применением только аторвастатина (см. Раздел « Фармакологические свойства» ).  Следует избегать одновременного применения Аторвакорта циклоспорина (см. Раздел « Особенности применения» ).

Медицинские рекомендации по применению лекарственных средств, взаимодействующих представлены в таблице 3 (см. Также разделы « Способ применения и дозы» , « Особенности применения» , « Фармакологические свойства» ).

Таблица 3. Взаимодействия лекарственных средств, связанные с повышенным риском миопатии / рабдомиолиза

* Применять с осторожностью и в наименьшей необходимой дозе

Гемфиброзил.  В связи с повышенным риском миопатии / рабдомиолиза при одновременном приеме ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы с гемфиброзилом следует избегать совместного применения препарата Аторвакор с гемфиброзилом (см. Раздел « Особенности применения» ).

Другие фибраты.  Поскольку известно, что риск развития миопатии во время лечения ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы повышается при одновременном приеме других фибратов, Аторвакорслид применять с осторожностью при одновременном назначении с другими фибратами (см. Раздел « Особенности применения» ).

Ниацин.  Риск возникновения побочных явлений со стороны скелетных мышц увеличивается при применении препарата Аторвакор в комбинации с ниацином, а следовательно, при таких условиях следует рассмотреть возможность снижения дозы препарата Аторвакор (см. Раздел « Особенности применения» ).

Рифампицин или другие индукторы цитохрома P450 3A4.  Одновременное применение препарата Аторвакор с индукторами цитохрома P450 3A4 (такими как эфавиренз, рифампицин) может приводить к неустойчивому уменьшения концентрации аторвастатина в плазме крови.  Через механизм двойного взаимодействия рифампина рекомендуется одновременное применение препарата Аторвакор с рифампином, поскольку было показано, что отсроченное применение препарата Аторвакор после введения рифампина связано со значительным снижением концентраций аторвастатина в плазме.

Дилтиазема гидрохлорид.  Одновременный прием Аторвакора (40 мг) и дилтиазема (240 мг) сопровождается повышением концентрации аторвастатина в плазме крови.

Циметидин.  Во время исследований признаков взаимодействия Аторвакора и циметидина не выявлено.

Антациды.  Одновременный пероральный прием аторвастатина и суспензии антацидного препарата Аторвакор, содержащий магний и алюминия гидроксид, сопровождается снижением концентрации аторвастатина в плазме крови на 35%.  При этом гиполипидемическое действие аторвастатина без изменений.

Колестипол.  Концентрация аторвастатина в плазме крови ниже (примерно на 25%) при одновременном приеме аторвастатина и колестипола.  При этом гиполипидемическое действие комбинации аторвастатина и колестипола превышала эффект, который дает прием каждого из этих препаратов в отдельности.

Азитромицин.  Одновременное применение Аторвакора (10 мг 1 раз в сутки) и азитромицина (500 мг 1 раз в сутки) не сопровождалось изменениями концентрации аторвастатина в плазме крови.

Ингибиторы транспортных белков.  Ингибиторы транспортных белков (например циклоспорин) способны повышать уровень системной экспозиции Аторвакора (см. Таблицу 1).  Влияние подавления накопительных транспортных белков на концентрацию аторвастатина в клетках печени неизвестен.  Если избежать одновременного назначения этих препаратов невозможно, рекомендуется снизить дозу Аторвакор и провести клинический мониторинг эффективности аторвастатина (см. Таблицу 1).

Эзетимиб.  Применение эзетимиба в качестве монотерапии связывают с развитием явлений со стороны мышечной системы, в том числе рабдомиолиза.  Таким образом, при одновременном применении эзетимиба и аторвастатина риск развития этих явлений увеличивается.  Рекомендуется проводить надлежащий клинический мониторинг состояния таких пациентов.

Фузидиевая кислота.  Исследование взаимодействия Аторвакора и фузидиевая кислота не проводились.  Как и в случае применения других статинов, в постмаркетинговый период при одновременном приеме аторвастатина и фузидиевая кислота наблюдались явления со стороны мышечной системы (в том числе рабдомиолиз).  Механизм этого взаимодействия остается неизвестным.  Пациенты нуждаются в тщательном наблюдении, может потребоваться временное прекращение лечения аторвастатином.

Дигоксин.  При одновременном применении многократных доз препарата Аторвакор и дигоксина равновесные концентрации дигоксина в плазме повышаются примерно на 20%.  Следует должным образом контролировать состояние пациентов, принимающих дигоксин.

Пероральные контрацептивы.  Одновременное применение Ато