Офев 150 мг таблетки №60

Склад:

діюча речовина: нінтеданіб

1 капсула містить 100 мг або 150 мг нінтеданібу (у вигляді езилату)

допоміжні речовини: тригліцериди середньоланцюгові, твердий жир, лецитин (соєвий) (Е 322)

оболонка капсули: желатин, гліцерин 85%, титану діоксид (Е 171), заліза оксид червоний (Е 172), заліза оксид жовтий (Е 172)

чорнило чорного кольору для маркування капсул:шелак, етанол, пропіленгліколь (Е 1520), заліза оксид чорний (E 172).

Лікарська форма

Капсули м&rsquo які.

Основні фізико-хімічні властивості:

ОФЕВ, капсули м&rsquo які по 100 мг

Продовгуваті непрозорі м&rsquo які желатинові капсули персикового кольору, з одного боку чорним чорнилом нанесений логотип компанії « Boehringer Ingelheim» і маркування « 100» .

Капсули містять в&rsquo язку суспензію яскраво-жовтого кольору.

ОФЕВ, капсули м&rsquo які по 150 мг

Продовгуваті непрозорі м&rsquo які желатинові капсули коричневого кольору, з одного боку чорним чорнилом нанесений логотип компанії « Boehringer Ingelheim» і маркування « 150» .

Капсули містять в&rsquo язку суспензію яскраво-жовтого кольору.

Фармакотерапевтична група

Антинеопластичні засоби. Інгібітори протеїнкінази.

Код ATХ L01X E31.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Механізм дії

Нінтеданіб є низькомолекулярним інгібітором тирозинкінази, який блокує рецептори, у тому числі рецептор фактора росту тромбоцитів (PDGFR) &alpha та &beta , рецептор фактора росту фібробластів (FGFR) 1-3 і VEGFR 1-3. Нінтеданіб конкурентно взаємодіє з аденозинтрифосфат (АТФ)-зв&rsquo язуючою ділянкою цих рецепторів і блокує внутрішньоклітинну передачу сигналів. Крім того, нінтеданіб інгібує кінази Flt-3 (Fms-подібна білкова тирозинкіназа), Lck (лімфоцит-специфічна білкова тирозинкіназа), Lyn (білкова тирозинкіназа lyn) та Src (протоонкогенна білкова тирозинкіназа src).

Нінтеданіб пригнічує активацію сигнальних каскадів FGFR і PDGFR, яка є особливо важлива для проліферації, міграції та диференціації легеневих фібробластів/міофібробластів, характерних клітин в патогенезі ідіопатичного легеневого фіброзу. Потенційний вплив нінтеданібу на інгібування VEGFR та антиангіогенна дія нінтеданібу в патогенезі ідіопатичного легеневого фіброзу (ІЛФ) нині повністю не з&rsquo ясована. У доклінічних моделях захворювання на легеневий фіброз нінтеданіб виявляв протифіброзну та протизапальну дію. Нінтеданіб інгібує проліферацію, міграцію та трансформацію фібробластів в міофібробласти у легенях хворих на ідіопатичний легеневий фіброз.

Клінічна ефективність та безпека

Клінічна ефективність нінтеданібу вивчалася у пацієнтів з ІЛФ в рамках двох рандомізованих подвійних сліпих плацебо-контрольованих досліджень фази ІІІ з однаковим дизайном (INPULSIS-1 (1199.32) та INPULSIS-2 (1199,34)). Пацієнти з вихідним розрахунковим значенням ФЖЄЛ < 50% або дифузною здатністю за монооксидом вуглецю (ДЗМВ, з поправкою на гемоглобін) < 30%, розрахованою на вихідному рівні, були виключені із дослідження. Пацієнти були рандомізовані у співвідношенні 3:2 до групи препарату ОФЕВ 150 мг або групи плацебо із прийомом препарату двічі на добу упродовж 52 тижнів.

Первинною кінцевою точкою був річний показник скорочення форсованої життєвої ємності легенів (ФЖЄЛ). Ключовими вторинними кінцевими точками були зміна загального балу за анкетою лікарні Святого Георгія для оцінки дихальної функції (SGRQ) на 52-му тижні відносно вихідних значень, а також час до першого загострення ІЛФ.

Річний показник скорочення ФЖЄЛ

Річний показник скорочення ФЖЄЛ (у мл) продемонстрував суттєве зниження у пацієнтів, які отримували нінтеданіб, порівняно з тими, хто отримував плацебо. Лікувальний ефект був подібним в обох дослідженнях (див. табл. 1).

Таблиця 1.

Річний показник скорочення ФЖЄЛ у дослідженнях INPULSIS-1, INPULSIS-2 та зведені дані в рамках популяції пацієнтів, що пройшли лікування.

Стабільність ефекту нінтеданібу з точки зору зниження річного показника скорочення ФЖЄЛ була підтверджена в усіх аналізах чутливості за попередньо передбаченими змінними. Первинний аналіз дає можливість припускати, що у пацієнтів, дані яких відсутні, скорочення ФЖЄЛ після останнього зафіксованого значення є аналогічним показникам скорочення, зафіксованим у інших пацієнтів тієї ж групи лікування. В аналізі чутливості, який дав змогу припустити, що у пацієнтів, дані яких відсутні на 52-му тижні, скорочення ФЖЄЛ після останнього зафіксованого значення є аналогічним показникам скорочення, зафіксованим у всіх пацієнтів, які приймали плацебо, скоригована різниця в річному показнику скорочення ФЖЄЛ між нінтеданібом та плацебо склала 113,9 мл/рік (95% ДІ 69,2, 158,5) у дослідженні INPULSIS-1 та 83,3 мл/рік (95% ДІ 37,6, 129,0) у дослідженні INPULSIS-2.

Крім того, аналогічні ефекти спостерігалися щодо інших кінцевих точок для легеневої функції, зокрема зміни ФЖЄЛ на 52-му тижні відносно вихідних значень та аналізів даних пацієнтів, що відповіли на лікування, забезпечуючи тим самим додаткове обґрунтування ефекту нінтеданібу з точки зору уповільнення прогресування захворювання. На рис. 1 продемонстровано процес зміни в часі відносно вихідного значення в обох групах лікування, що ґрунтується на узагальненому аналізі даних, отриманих в ході досліджень INPULSIS-1 та INPULSIS-2.

Середня (SEM) зафіксована зміна ФЖЄЛ в часі відносно вихідного значення (мл), зведені дані досліджень INPULSIS-1 та INPULSIS-2

Аналіз даних пацієнтів, що відповіли на лікування з точки зору показника ФЖЄЛ

В обох дослідженнях INPULSIS відсоток пацієнтів, що відповіли на лікування з точки зору показника ФЖЄЛ, до категорії яких були включені пацієнти, у яких абсолютне розрахункове скорочення ФЖЄЛ у % не перевищило 5% (граничне значення, що вказує на підвищення ризику смертності при ІЛФ), був значно вищим в групі нінтеданібу, ніж у групі плацебо. Аналогічні результати спостерігалися при аналізі із використанням традиційного граничного значення на рівні 10% (див. табл. 2).

Таблиця 2.

Відсоток пацієнтів, що відповіли на лікування з точки зору показника ФЖЄЛ на 52-му тижні у дослідженнях INPULSIS-1, INPULSIS-2 та зведені дані в рамках популяції пацієнтів, що пройшли лікування

¹Пацієнти, що відповіли на лікування &ndash це хворі з абсолютним скороченням ФЖЄЛ не більше ніж на 5 або 10% від розрахункового значення ФЖЄЛ у %, залежно від граничного значення, з оцінкою ФЖЄЛ на 52-му тижні.

²На основі логістичної регресії.

Час до прогресування захворювання (абсолютне скорочення розрахункового значення ФЖЄЛ у % на &ge 10% або смерть)

В обох дослідженнях INPULSIS було продемонстровано клінічно значуще зниження ризику прогресування захворювання у пацієнтів, що отримували лікування нінтеданібом, у порівнянні із плацебо. У зведеному аналізі показник співвідношення ризиків склав 0,60, вказуючи на 40% зниження ризику прогресування захворювання у пацієнтів, що отримували лікування нінтеданібом, у порівнянні із плацебо.

Таблиця 3.

Відсоток пацієнтів з абсолютним скороченням розрахункового значення ФЖЄЛ у %  на &ge 10% або смертю (явища) за період  52 тижні та час до прогресування захворювання у дослідженнях INPULSIS-1, INPULSIS-2 і зведені дані в рамках популяції пацієнтів, що пройшли лікування.

Зміна загального балу SGRQ на 52-му тижні відносно вихідних значень

Загальний бал SGRQ, відповідно до якого вимірюється пов&rsquo язана зі здоров&rsquo ям якість життя (HRQoL), був проаналізований на 52-му тижні. У дослідженні INPULSIS-2 пацієнти, які отримували плацебо, продемонстрували суттєвіше збільшення загального балу SGRQ відносно вихідних значень, порівняно із пацієнтами, які приймали нінтеданіб в дозі 150 мг двічі на добу. Погіршення показника HRQoL було меншим у групі нінтеданібу різниця між двома групами лікування була статистично значущою (-2,69 95% ДІ: -4,95, -0,43 p=0.0197).

У дослідженні INPULSIS-1 збільшення загального балу SGRQ на 52-му тижні відносно вихідних значень було порівнянним у групі нінтеданібу та групі плацебо (різниця між групами лікування: -0,05 95% ДІ: -2,50, 2,40 p=0,9657). У зведеному аналізі досліджень INPULSIS розрахункова середня зміна загального балу SGRQ на 52-му тижні відносно вихідних значень була меншою в групі нінтеданібу (3,53), ніж в групі плацебо (4,96), з різницею між групами лікування на рівні -1,43 (95% ДІ: -3,09, 0,23 p=0,0923). Загалом, вплив нінтеданібу на пов&rsquo язану зі здоров&rsquo ям якість життя, що вимірюється на основі загального балу SGRQ, є незначним та демонструє менше погіршення порівняно із плацебо.

Час до першого загострення ІЛФ

У дослідженні INPULSIS-2 ризик першого загострення ІЛФ за 52-тижневий період був суттєво нижчим у пацієнтів, які отримували нінтеданіб, порівняно з тими, хто отримував плацебо, а у дослідженні INPULSIS-1 між групами лікування різниці не було. У зведеному аналізі досліджень INPULSIS у пацієнтів, які отримували нінтеданіб, спостерігався чисельно менший ризик першого загострення, порівняно з тими, хто приймав плацебо (див. табл. 4).

Таблиця 4.

Відсоток пацієнтів із загостреннями ІЛФ (явища) за період  52 тижні та час до першого загострення на основі даних, повідомлених дослідником, у дослідженнях INPULSIS-1, INPULSIS-2 і зведені дані в рамках популяції пацієнтів, що пройшли лікування.

Усі небажані явища, виражені у формі загострень ІЛФ, про які повідомляв дослідник, проходили експертну оцінку в експертному комітеті, що працює у « сліпому» режимі. Сенситивний аналіз часу до першого підтвердженого або підозрюваного випадку загострення ІЛФ, що пройшов експертну оцінку, за попередньо передбаченими змінними проводився на зведених даних. Відсоток пацієнтів, які мали принаймні 1 випадок загострення, що пройшов експертну оцінку, протягом 52 тижнів, був нижчим у групі нінтеданібу (1,9% пацієнтів), ніж у групі плацебо (5,7% пацієнтів). В аналізі часу до настання оціненого випадку загострення із використанням зведених даних було виведено значення співвідношення ризиків (HR) на рівні 0,32 (95% ДІ 0,16, 0,65 p=0,0010). Це вказує на те, що ризик виникнення першого загострення ІЛФ був статистично значуще нижчим у групі нінтеданібу, ніж у групі плацебо в будь-який момент часу.

Аналіз виживаності

У зведеному аналізі даних виживаності за попередньо визначеними змінними в рамках досліджень INPULSIS загальна смертність за 52-тижневий період була нижчою у групі нінтеданібу (5,5%), ніж в групі плацебо (7,8%). В аналізі часу до смерті було визначено значення HR &ndash 0,70 (95% ДІ 0,43, 1,12 p=0,1399). Результати усіх кінцевих точок за параметром « виживаність» (таких як смертність в процесі лікуванні та смертність від респіраторних явищ) продемонстрували переконливу чисельну різницю на користь нінтеданібу.

Таблиця 5.

Смертність з усіх причин (явища) за період 52 тижні у дослідженнях INPULSIS-1,  INPULSIS-2 і зведені дані в рамках популяції пацієнтів, що пройшли лікування.

Додаткові дані на підтримку, отримані в рамках дослідження II фази (1199.30) препарату ОФЕВ в дозі 150 мг двічі на добу

Додаткові дані, що свідчать на користь ефективності препарату, були отримані в ході рандомізованого, подвійного сліпого, плацебо-контрольованого дослідження фази ІІ з підбором доз за участю групи пацієнтів, які приймали нінтеданіб в дозі 150 мг двічі на добу.

Показник скорочення ФЖЄЛ протягом 52 тижнів, що був первинною кінцевою точкою дослідження, був нижчим в групі нінтеданібу (-0,060 л/рік, N=84), ніж в групі плацебо  (-0,190 л/рік, N=83). Розрахункова різниця між групами лікування склала 0,131 л/рік (95% ДІ 0,027, 0,235). Різниця між групами лікування досягла номінальної клінічної значущості (p=0,0136).

Розрахункова середня зміна загального балу SGRQ на 52-му тижні відносно вихідних значень склала 5,46 для плацебо, що вказує на погіршення пов&rsquo язаної зі здоров&rsquo ям якості життя, та -0,66 для нінтеданібу, що вказує на стабільну пов&rsquo язану зі здоров&rsquo ям якість життя. Розрахункова середня зміна для нінтеданібу порівняно з плацебо склала -6,12 (95%   ДІ:                  -10,57, -1,67 p=0,0071).

Кількість пацієнтів із загостреннями ІЛФ за 52-тижневий період була нижчою в групі нінтеданібу (2,3%, N=86), ніж в групі плацебо (13,8%, N=87). Розрахункове значення співвідношення ризиків нінтеданібу проти плацебо склало 0,16 (95% ДІ 0,04, 0,71 p=0,0054).

Додаткові дані, отримані у   дослідженні фази IVINJOURNEY, в якому застосовували ОФЕВ у дозі 150 мг двічі на добу та пірфенідон  як додаткову терапію:

Супутнє лікування нінтеданібом і пірфенідоном вивчали в пошуковому відкритому рандомізованому 12-тижневому дослідженні, у якому застосовували нінтеданіб у дозі 150 мг двічі на добу та пірфенідон  як додаткову терапію (з титруванням дози до 801 мг три рази на добу) в порівнянні із застосуванням нінтеданібу в дозі 150 мг два рази на добу у вигляді монотерапії у 105 рандомізованих пацієнтів. Первинною кінцевою точкою був відсоток пацієнтів, у яких через 12 тижнів виникли небажані явища з боку шлунково-кишкового тракту, порівняно з вихідним рівнем. Такі явища були частими, що узгоджувалось зі встановленим профілем безпеки кожного компонента. Найчастішими небажаними явищами були діарея, нудота та блювота відповідно у 20 (37,7 %) проти 16 (31,4 %), 22 (41,5 %) проти 6 (11,8 %) та у 15 (28,3 %) проти 6 (11,8 %) пацієнтів, які отримували пірфенідон разом з нінтеданібом, порівняно з тими, хто отримував нінтеданіб у вигляді монотерапії. Середні абсолютні зміни ФЖЄЛ (форсованої життєвої ємності легень) через 12 тижнів порівняно з вихідним рівнем становили &ndash  13,3 (17,4) мл у пацієнтів, які отримували нінтеданіб та пірфенідон як додаткову терапію (n = 48), у порівнянні з &ndash 40,9 (31,4) мл у п