Ксарелто 10 мг таблетки №10

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

КСАРЕЛТО®

(XARELTO® )

Склад:

діюча речовина: ривароксабан

1 таблетка вкрита плівковою оболонкою містить 10 мг ривароксабану

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна натрію кроскармелоза гіпромелоза 5 ср лактози моногідрат магнію стеарат натрію лаурилсульфат макрогол 3350 заліза оксид червоний (Е 172) титану діоксид (Е 171).

Лікарська форма. Таблетки вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: круглі двоопуклі таблетки вкриті плівковою оболонкою світло-червоного кольору з трикутником та цифрою 10 з одного боку та хрестовидним написом BAYER &ndash з іншого.

Фармакотерапевтична група. Антитромботичні засоби. Код АТХ B01A F01.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії

Ривароксабан - високоселективний прямий інгібітор фактора Ха що має достатньо високу біодоступність при пероральному застосуванні. Блокування активності фактору Ха перериває внутрішній та зовнішній шляхи коагуляційного каскаду і як наслідок пригнічується формування тромбіну та утворення тромба. Ривароксабан безпосередньо не пригнічує активність тромбіну (активованого фактора ІІ) та не впливає на тромбоцити.

Фармакодинамічні ефекти

При застосуванні у людей відмічено дозозалежне інгібування активності фактора Ха. При використанні тесту Neoplastin ривароксабан виявляє дозозалежний вплив на протромбіновий час що достовірно корелює з концентраціями у плазмі крові (r=0 98). При використанні інших тестів/наборів результати будуть іншими. Показання приладу варто знімати у секундах оскільки МНВ (міжнародне нормалізоване відношення) відкаліброване та провалідоване тільки для кумаринів і його не можна застосовувати для інших антикоагулянтів. У пацієнтів яким проводять великі ортопедичні втручання 5/95 процентилів для протромбіну (тест Neoplastin) через 2-4 години після прийому таблетки (тобто під час досягнення максимального ефекту) коливаються від 13 до 25 секунд (вихідні значення до проведення втручання: 12 - 15 секунд).

У ході клініко-фармакологічного дослідження з вивчення пригнічення фармакодинаміки ривароксабану у здорових дорослих добровольців (n=22) проводилась оцінка впливу одноразових доз (50 МО/кг) концентратів протромбінового комплексу (РСС) двох різних типів: РСС із 3 факторів (фактори ІІ ІХ та Х) та РСС із 4 факторів (фактори ІІ VІІ ІХ та Х). При застосуванні РСС із 3 факторів спостерігалося зниження середніх значень ПЧ (Neoplastin) приблизно на 1 0 секунду за 30 хвилин а на тлі РСС із 4 факторів такі значення знизились на близько 3 5 секунди. Натомість РСС із 3 факторів виявляли потужніший та швидший загальний вплив на пригнічення змін в утворенні ендогенного тромбіну ніж РСС із 4 факторів (див. розділ « Передозування» ).

Клінічна ефективність і безпека

Клінічна програма розробки ривароксабану планувалася з метою демонстрації ефективності ривароксабану що застосовується для профілактики венозної тромбоемболії (ВТЕ) тобто проксимального та дистального тромбозу глибоких вен (ТГВ) і ТЕЛА у хворих яким проводяться великі ортопедичні втручання на нижній кінцівці. У рамках програми RECORD що включала контрольовані рандомізовані подвійні сліпі клінічні дослідження фази III спостерігали понад 9500 пацієнтів (7050 пацієнтів яким проводилося тотальне протезування кульшового суглоба та 2531 пацієнт якому проводилося тотальне протезування колінного суглоба). Ривароксабан у дозі 10 мг 1 раз на добу призначали як мінімум через 6 годин після операції. При цьому його ефективність порівнювали з еноксапарином 40 мг 1 раз на добу першу дозу якого призначали за 12 годин до операції.

В усіх дослідженнях фази III (див. таблицю 1) ривароксабан достовірно знижував частоту усіх випадків ВТЕ (виявленого венографічно або симптомного ТГВ нелетальної ТЕЛА або летального наслідку) та серйозних ВТЕ (проксимального ТГВ нелетальної ТЕЛА та летального наслідку пов&rsquo язаного з ВТЕ) &ndash заздалегідь запланованих первинних кінцевих точок ефективності. Окрім того у всіх трьох дослідженнях частота симптомної ВТЕ (симптомного ТГВ нелетальної ТЕЛА та летального наслідку пов&rsquo язаного з ВТЕ) була нижчою у пацієнтів групи ривароксабану порівняно з пацієнтами які отримували еноксапарин. Первинна кінцева точка безпеки &ndash масивні кровотечі &ndash була подібною у пацієнтів які отримували ривароксабан

10 мг та еноксапарин 40 мг.

Таблиця 1. Результати клінічних досліджень фази ІІІ стосовно ефективності та безпеки

Аналіз узагальнених результатів досліджень фази ІІІ підтвердив дані отримані в ході окремих досліджень з порівняння ефективності ривароксабану 10 мг 1 раз на добу та еноксапарину 40 мг 1 раз на добу стосовно зниження частоти усіх випадків ВТЕ серйозних ВТЕ та симптомних ВТЕ.

Застосування дітям

Європейська Медична Агенція відклала зобов&rsquo язання стосовно подання результатів досліджень із застосування Ксарелто® в одній або декількох підгрупах представників дитячої популяції для лікування тромбоемболічних станів.

Європейська Медична Агенція відмовилась від права вимагати виконання зобов&rsquo язання стосовно подання результатів досліджень із застосування Ксарелто® в усіх підгрупах представників дитячої популяції для лікування тромбоемболічних станів. Для ознайомлення з інформацією про використання препарату у дітей дивись розділ « Діти» .

Фармакокінетика.

Всмоктування

Ривароксабан швидко всмоктується максимальні концентрації (С_мax) досягаються через
2-4 години після прийому таблетки.

При пероральному застосуванні ривароксабан майже повністю всмоктується і його біодоступність після перорального застосування дози 10 мг є високою (80-100 %) незалежно від прийому їжі. Застосування таблетки ривароксабану 10 мг під час вживання їжі не впливає на AUC (площа під кривою залежності концентрація &ndash час) та C_мax ривароксабану. Ксарелто® таблетки 10 мг можна приймати незалежно від вживання їжі (див. розділ « Спосіб застосування та дози» ).

Ривароксабан характеризується майже лінійною фармакокінетикою до дози близько 15 мг (один раз на добу). У випадку застосування вищих доз абсорбція ривароксабану обмежується параметрами розчинності при цьому на фоні вищих доз відмічається зниження біодоступності та швидкості всмоктування. Це явище є більш вираженим при прийомі препарату натщесерце ніж при використанні після їжі. Фармакокінетика ривароксабану характеризується помірною мінливістю індивідуальна мінливість (варіаційний коефіцієнт) становить від 30 % до 40 % за винятком дня проведення оперативного втручання та наступного дня коли мінливість експозиції є високою (70 %).

Всмоктування ривароксабану залежить від місця вивільнення лікарського засобу в шлунковокишковому трактіВідзначається 29 % і 56 % зниження AUC і Cmax при застосуванні гранулята ривароксабану з вивільненням діючої речовини в проксимальному відділі тонкого кишківника у порівнянні з таблетованою формою. Експозиція зменшується ще більше при вивільненні діючої речовини в дистальному відділі тонкого кишківника чи висхідній частині ободової кишки. Необхідно уникати введення ривароксабану дистальніше шлунка оскільки це може призвести до зниження всмоктування та відповідного впливу на експозицію.

Біодоступність (AUC і Cmax) була співставною для ривароксабану 20 мг призначеного перорально у вигляді подрібненої таблетки змішаної з яблучним пюре чи водою введеного через шлунковий зонд одразу після рідкої їжі та для прийому цілої таблетки. Враховуючи передбачуваний дозо-пропорційний фармакокінетичний профіль ривароксабану результати даного дослідження з біодоступності ймовірно можуть стосуватися і нижчих доз ривароксабану.

Розподіл

Зв&rsquo язування з білками плазми у людини є високим і становить близько 92 % - 95 % при цьому основними зв&rsquo язуючим компонентом є сироватковий альбумін. Об&rsquo єм розподілу &ndash помірний показник Vss (об&rsquo єм розподілу в рівноважному стані) становить майже 50 л.

Метаболізм і виведення з організму

Майже прийнятої дози ривароксабану метаболізується з наступним виведенням половини метаболітівнирками а іншої половини - з калом. Решта (1/3) прийнятої дози виводиться безпосередньо нирками у вигляді незміненої діючої речовини із сечею переважно шляхом активної ниркової секреції.

Метаболізм ривароксабану забезпечується ізоферментами CYP3A4 CYP2J2 та незалежними від системи цитохрому CYP механізмами. Основними ділянками біотрансформації є морфолінова група що зазнає окисного розкладання та амідні групи які підлягають гідролізу. Виходячи з отриманих in vitro даних ривароксабан є субстратом транспортних білків Р-gp (Р-глікопротеїн) та Bcrp (білок резистентності до раку молочної залози).

Найважливішою сполукою в плазмі крові людини є незмінений ривароксабан при цьому значні або активні циркулюючі метаболіти не виявлені. Ривароксабан системний кліренс якого становить близько 10 л/год може бути віднесений до лікарських засобів з низьким рівнем кліренсу. Після внутрішньовенного застосування дози 1 мг період напіввиведення становить близько 4 5 годин. При пероральному застосуванні виведення обмежується швидкістю абсорбції. При виведенні ривароксабану з плазми термінальний період напіввиведення становить від 5 до 9 годин у молодих пацієнтів та від 11 до 13 годин у осіб літнього віку.

Особливі групи хворих

Стать. У чоловіків і жінок клінічно значущі розходження фармакокінетики не виявлені (див. розділ « Спосіб застосування та дози» ).

Пацієнти літнього віку. У пацієнтів літнього віку концентрації ривароксабану у плазмі вищі ніж у молодих пацієнтів середнє значення AUC приблизно у 1 5 раза перевищує відповідні значення у молодих пацієнтів головним чином унаслідок зниженого загального та ниркового кліренсу. Немає потреби в корекції дози.

Різні вагові категорії. Занадто мала або велика маса тіла (менше 50 кг і більше 120 кг) лише незначною мірою впливає на концентрації ривароксабану у плазмі (менше 25 %). Немає потреби в корекції дози.

Міжетнічні особливості. Клінічно значущі розходження фармакокінетики (ФК) та фармакодинаміки (ФД) у пацієнтів європеоїдної афроамериканської латиноамериканської японської або китайської етнічної приналежності не спостерігалися.

Печінкова недостатність. У хворих на цироз печінки з легкою печінковою недостатністю (клас А за класифікацією Чайлда-П&rsquo ю) фармакокінетика ривароксабану лише незначно відрізнялася від відповідних показників (у середньому 1 2-разове збільшення AUC ривароксабану) у контрольній групі здорових добровольців. У хворих на цироз печінки із середньотяжкою печінковою недостатністю (клас В за класифікацією Чайлда-П&rsquo ю) середня AUC ривароксабану була значно підвищена (у 2 3 раза) порівняно з такою у здорових добровольців. AUC незв&rsquo язаної речовини підвищувалася у 2 6 раза. У цих пацієнтів також зареєстровано зниження виведення ривароксабану з сечею подібне до того що характерне для пацієнтів з нирковою недостатністю помірного ступеня.

Немає даних щодо пацієнтів з тяжким порушенням функції печінки.

Пригнічення активності фактора Ха було виражене сильніше (2 6-кратне розходження) у пацієнтів із середньотяжким порушенням функції печінки ніж у здорових добровольців ПЧ також (2 1-кратно) подовжувався. Пацієнти з середньотяжким порушенням функції печінки були більш чутливими до ривароксабану що призводило до більш крутої кривої залежності ФК/ФД між концентрацією та ПЧ.

Ксарелто® протипоказаний пацієнтам з хворобами печінки що супроводжуються коагулопатією з клінічно значимим ризиком виникнення кровотечі в тому числі хворим на цироз печінки класу В та С за класифікацією Чайлда-П&rsquo ю (див. розділ « Протипоказання» ).

Ниркова недостатність. Відзначалося збільшення експозиції ривароксабану яке обернено пропорційно корелює зі зниженням функції нирок що визначали за кліренсом креатиніну. В осіб з легким (кліренс креатиніну 50&ndash 80 мл/хв) середньотяжким (кліренс креатиніну 30-49 мл/хв) або тяжким (кліренс креатиніну 15-29 мл/хв) порушенням функції нирок концентрації ривароксабану у плазмі (AUC) були в 1 4 1 5 та 1 6 раза більші порівняно з такими у здорових добровольців. Відповідно спостерігалося збільшення фармакодинамічних ефектів. В осіб з легким середньотяжким або тяжким порушенням функції нирок загальне пригнічення активності фактора Ха було відповідно в 1 5 1 9 та 2 рази більшим порівняно з таким у здорових добровольців ПЧ подібним чином зростало у 1 3 2 2 та 2 4 раза відповідно. Дані щодо пацієнтів з кліренсом креатиніну < 15 мл/хв відсутні.

З огляду на високе зв&rsquo язування з білками плазми очікується що ривароксабан не виводиться з організму шляхом діалізу.

Не рекомендується застосовувати препарат пацієнтам із кліренсом креатиніну < 15 мл/хв. Ксарелто® слід застосовувати з обережністю пацієнтам з кліренсом креатиніну 15-29 мл/хв (див. розділ « Особливості застосування» ).

Фармакокінетичні дані відмічені у пацієнтів. У пацієнтів які отримують ривароксабан для профілактики ВТЕ в дозі 10 мг раз на добу середній геометричний показник концентрації (інтервал прогнозування &ndash 90 %) через 2-4 години та майже через 24 години після застосування (час що приблизно відображає досягнення максимальної та мінімальної концентрації в проміжках між прийомами доз) становив 101 (7-273) і 14 (4-51) мкг/л відповідно.

Фармакокінетичні/фармакодинамічні взаємозв&rsquo язки. Оцінка фармакокінетичного/ фармакодинамічного (ФК/ФД) взаємозв&rsquo язку між концентрацією ривароксабану в плазмі крові та деякими фармакодинамічними кінцевими точками (пригнічення фактора Ха ПЧ АЧТЧ Heptest) проводилась на тлі застосування великого діапазону доз (5-30 мг двічі на добу). Взаємозв&rsquo язок між концентрацією ривароксабану та активністю фактора Ха найкраще визначається за допомогою Е_max моделі. Щодо ПЧ - найбільш достовірні дані отримують шляхом застосування лінійної моделі перетинання відрізків. В залежності від різних реагентів для визначення ПЧ кутовий коефіцієнт може мати суттєво відмінні значення. При застосуванні реагенту Neoplastin для вимірювання ПЧ вихідний ПЧ становив близько 13 секунд а кутовий коефіцієнт &ndash від 3 до 4 сек/(100 мкг/л). Результати ФК/ФД аналізів у дослідженнях фаз ІІ та ІІІ відповідали даним отриманим у здорових добровольців. У пацієнтів на базові рівні фактора Ха та ПЧ впливали хірургічні втручання в результаті чого виникали відмінності кутового коефіцієнту співвідношення концентрація-ПЧ між показниками після оперативного втручання та в стабільному стані.

Дитячий вік. Ефективність та безпека застосування препарату у дітей та підлітків до 18 років не вивчалася.

Доклінічні дані з безпеки

Існуючі доклінічні дані отримані в ході традиційних досліджень фармакологічної безпеки токсичності одноразової дози генотоксичності фототоксичності канцерогенного потенціалу та репродуктивної токсичності вказують на відсутність будь-яких специфічних ризиків для людини.

У дослідженнях токсичності багаторазових доз спостерігались ефекти пов&rsquo язані головним чином з надмірно вираженою фармакодинамічною дією ривароксабану.

Не зареєстровано вплив на фертильність у самиць та самців щурів. У ході досліджень на тваринах було виявлено репродуктивну токсичність пов&rsquo язану з фармакологічним механізмом дії ривароксабану (геморагічні ускладнення).

Клінічні характеристики.

Показання.

Профілактика венозної тромбоемболії (ВТЕ) у дорослих пацієнтів яким проводять оперативні втручання з ендопротезування кульшового чи колінного суглобів.

Протипоказання.

Підвищена чутливість до ривароксабану або до допоміжних речовин препарату.

Клінічно значуща активна кровотеча.

Ушкодження або стани що супроводжуються значним ризиком розвитку кровотеч які можуть включати наявні на даний момент або нещодавно виявлені виразки шлунково-кишкового тракту злоякісні новоутворення з високим ризиком кровотеч нещодавно перенесену травму головного або спинного мозку нещодавно перенесене оперативне втручання на головному спинному мозку чи очах нещодавній внутрішньочерепний крововилив виявлене чи підозрюване варикозне розширення вен стравоходу артеріовенозні мальформації аневризми судин або значні внутрішньоспинальні чи внутрішньоцеребральні судинні аномалії.

Одночасне застосування з будь-якими іншими антикоагулянтами наприклад з нефракціонованим гепарином низькомолекулярними гепаринами (еноксапарин дальтепарин) похідними гепарину (фондапаринукс) пероральними антикоагулянтами (варфарин дабігатрану етексилат апіксабан) окрім специфічних обставин переходу на альтернативну антикоагулянтну терапію (див. розділ « Спосіб застосування та дози» ) або коли нефракціонований гепарин призначають у дозах необхідних для забезпечення функціонування відкритого катетера центральних вен чи артерій (див. розділ « Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» ).

Захворювання печінки що асоціюються з коагулопатією та до клінічно значущим ризиком розвитку кровотечі в тому числі цироз печінки класу В та С (за класифікацією Чайлд-П&rsquo ю) (див. розділ « Фармакокінетика» ).

Діти віком до 18 років.

Вагітність та годування груддю (див. розділ « Застосування у період вагітності або годування груддю» ).

Інгібітори CYP3A4 та P‑gp

Одночасне застосування ривароксабану та кетоконазолу (400 мг 1 раз на добу) або ритонавіру (600 мг 2 рази на добу) призводило до 2 6-кратного/2 5-кратного підвищення середньої рівноважної AUC ривароксабану та 1 7-кратного/1 6-кратного збільшення середньої С_max ривароксабану яке супроводжувалося значним посиленням фармакодинамічних ефектів препарату що може призводити до підвищення ризику кровотечі. Зважаючи на це застосування Ксарелто® не рекомендується пацієнтам які отримують супутнє системне лікування протигрибковими препаратами азольної групи такими як кетоконазол ітраконазол вориконазол та позаконазол або інгібіторами ВІЛ- протеази. Ці препарати є потужними інгібіторами CYP3A4 та одночасно P-gp (див. розділ « Особливості застосування» ).

Речовини які активно інгібують тільки один зі шляхів виведення ривароксабану з організму CYP 3A4 або P-gp як очікується збільшують концентрації ривароксабану у плазмі меншою мірою.

Наприклад кларитроміцин (500 мг 2 рази на добу) що є потужним інгібітором CYP 3A4 і інгібітором P-gp середньої інтенсивності спричиняв 1 5-кратне збільшення середніх значень AUC та 1 4-кратне збільшення С_max ривароксабану. Таке збільшення не вважається клінічно значущим (щодо застосування у пацієнтів з нирковою недостатністю див. розділ « Особливості застосування» ).

Еритроміцин (500 мг 3 рази на добу) що помірно інгібує ізофермент CYP 3A4 і P-gp спричиняв 1 3-кратне збільшення середніх рівноважних значень AUC і С_max ривароксабану. Таке збільшення не вважається клінічно значущим.

У пацієнтів з нирковою недостатністю легкого ступеня тяжкості на відміну від пацієнтів із нормальною функцією нирок при застосуванні еритроміцину (500 мг 3 рази на день) відзначали 1 8-кратне зростання середнього значення AUC та 1 6-кратне збільшення С_max ривароксабану. У пацієнтів з нирковою недостатністю середнього ступеня тяжкості на тлі еритроміцину спостерігали збільшення середнього значення AUC ривароксабану в 2 рази і підвищення C_max ривароксабану в 1 6 раза порівняно з пацієнтами без порушень функції нирок. Вплив еритроміцину є адитивним до явищ ниркової недостатності (див. розділ « Особливості застосування» ).

Флуконазол (400 мг 1 раз на добу) вважається інгібітором CYP 3A4 середньої інтенсивності і його застосування спричиняло 1 4-кратне збільшення середніх значень AUC та 1 3-кратне збільшення С_max ривароксабану. Таке збільшення не вважається клінічно значущим (щодо застосування пацієнтам з нирковою недостатністю див. розділ « Особливості застосування» ).

Зважаючи на обмежені клінічні дані щодо дронедарону слід уникати одночасного його застосування з ривароксабаном.

Антикоагулянти

Після комбінованого призначення еноксапарину (одноразової дози 40 мг) і ривароксабану (одноразової дози 10 мг) спостерігався адитивний ефект відносно пригнічення активності фактора Ха що не супроводжувалося додатковими змінами проб на згортання крові (ПЧ (протромбіновий час) АЧТЧ (активований частковий тромбопластиновий час)). Еноксапарин не змінював фармакокінетику ривароксабану.

Через збільшення ризику розвитку кровотеч слід з обережністю ставитися до одночасного застосування з іншими антикоагулянтами (див. розділи « Протипоказання» та « Особливості застосування» ).

Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП)/інгібітори агрегації тромбоцитів

Після одночасного застосування ривароксабану (15 мг) та 500 мг напроксену клінічно релевантного подовження часу кровотечі не спостерігалося. Проте в окремих осіб можлива більш виражена фармакодинамічна відповідь.

Не спостерігалося клінічно значущих фармакокінетичних або фармакодинамічних взаємодій при одночасному застосуванні Ксарелто® та 500 мг ацетилсаліцилової кислоти.

Не виявлено фармакокінетичної взаємодії між ривароксабаном (15 мг) і клопідогрелем (навантажувальна доза &ndash 300 мг із подальшим призначенням підтримуючих доз 75 мг) але в підгрупі пацієнтів виявлено релевантне збільшення тривалості кровотечі що не корелювало з агрегацією тромбоцитів і рівнями Р-Селектину або GPIIb/ IIIa-рецепторів.

Необхідно дотримуватися обережності при призначенні ривароксабану пацієнтам які одночасно застосовують НПЗЗ (включаючи ацетилсаліцилову кислоту) та інгібітори агрегації тромбоцитів оскільки ці лікарські засоби зазвичай підвищують ризик кровотеч (див. розділ « Особливості застосування» ).

Варфарин

При переході пацієнтів з антагоністу вітаміну К варфарину (МНВ 2 0-3 0) на ривароксабан

(20 мг) або з ривароксабану (20  мг) на варфарин (МНВ 2 0-3 0) протромбіновий час та МНВ (тест Neoplastin) збільшувалися більш як адитивно (відзначалися окремі значення МНВ до 12) у той час як вплив на АЧТЧ інгібування активності фактора Xa та ендогенний тромбіновий потенціал (ЕТП) були адитивними.

Якщо бажано перевірити фармакодинамічні ефекти ривароксабану під час періоду переходу можуть бути використані тести на визначення активності анти-Xa PiCT і HepTest оскільки варфарин не впливає на результати цих тестів. Починаючи з 4 доби після відміни варфарину і в подальшому всі тести (включаючи ПТ АЧТЧ інгібування активності фактора Xa та ЕТП) відображають лише ефект ривароксабану.

Якщо бажано перевірити фармакодинамічні ефекти варфарину під час періоду переходу можна використати визначення МНВ при досягненні С_min ривароксабану (через 24 години після прийому попередньої дози ривароксабану) оскільки у цей момент ривароксабан найменше впливає на результати тесту МНВ.

Між варфарином та ривароксабаном не відзначено фармакокінетичної взаємодії.

Індуктори CYP3A4

Одночасне застосування ривароксабану та рифампіцину що є сильним індуктором CYP  3A4 і P-gp призводило до приблизно 50 % зниження середньої AUC ривароксабану та паралельного зменшення його фармакодинамічних ефектів. Одночасне застосування ривароксабану з іншими сильнодіючими індукторами CYP3A4 (наприклад фенітоїном карбамазепіном фенобарбіталом або засобами на основі звіробою) також може спричинити зниження концентрацій ривароксабану у плазмі крові. Тому слід уникати одночасного призначення з препаратом потужних індукторів CYP3A4 окрім випадків коли забезпечено ретельний нагляд за пацієнтом з метою виявлення ознак та симптомів тромбозу.

Інші препарати супутньої терапії

Не відзначалося клінічно значущих фармакокінетичних або фармакодинамічних взаємодій при одночасному застосуванні ривароксабану з мідазоламом (субстрат CY3A4) дигоксином (субстрат P-gp) аторвастатином (субстрат CYP3A4 та P-gp) або омепразолом (інгібітор протонної помпи). Ривароксабан не пригнічує і не індукує будь-які важливі ізоформи цитохрому CYP такі як CYP3A4.

Не відзначено будь-яких клінічно значущих взаємодій з їжею (див. розділ « Спосіб застосування та дози» ).

Вплив на лабораторні параметри

Вплив на показники згортання крові (ПЧ АЧТЧ Hep Test) є передбачуваний з урахуванням механізму дії ривароксабану (див. розділ « Фармакологічні властивості» ).

Особливості застосування.

Ризик розвитку кровотеч

Певні категорії пацієнтів згідно із зазначеним нижче мають підвищений ризик розвитку кровотечі. Такі пацієнти після початку лікування повинні перебувати під ретельним наглядом для виявлення ознак та симптомів геморагічних ускладнень і анемії (див. розділ « Побічні реакції» ). Ці заходи можуть здійснюватись шляхом регулярних медичних оглядів ретельного спостереження за дренуванням хірургічних ран та періодичного контролю рівня гемоглобіну.

При будь-якому зниженні рівня гемоглобіну чи артеріального тиску нез&rsquo ясованої етіології необхідно виявити джерело кровотечі.

Незважаючи на те що лікування ривароксабаном не вимагає проведення стандартного моніторингу його експозиції визначення рівня ривароксабану за допомогою відкаліброваних кількісних анти-фактор Ха тестів може виявитися корисним у виняткових ситуаціях коли відомості про експозицію ривароксабану здатні вплинути на прийняття клінічних рішень зокрема при передозуванні та екстрених хірургічних втручаннях (див. розділ « Фармакологічні властивості» ).

Ниркова недостатність

У пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) концентрація ривароксабану у плазмі крові може суттєво підвищуватися (в середньому у 1 6 раза) що може призвести до підвищеного ризику кровотечі.

Слід з обережністю застосовувати Ксарелто® пацієнтам з кліренсом креатиніну 15-29 мл/хв.

Не рекомендується застосовувати препарат пацієнтам із кліренсом креатиніну < 15 мл/хв (див. розділи « Спосіб застосування та дози» « Фармакологічні властивості» ).

Ксарелто® необхідно застосовувати з обережністю пацієнтам з нирковою недостатністю середнього ступеня тяжкості (кліренс креатиніну 30-49 мл/хв) які супутньо застосовують препарати що призводять до підвищення концентрації ривароксабану у плазмі крові (див. розділ « Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» ).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами

Не рекомендується застосування Ксарелто® пацієнтам які отримують супутнє системне лікування протигрибковими препаратами азольної групи (наприклад кетоконазолом ітраконазолом вориконазолом і позаконазолом) або інгібіторами ВІЛ-протеази (наприклад ритонавіром). Ці препарати є потужними інгібіторами одночасно ізоферментів CYP 3A4 та P-gp тому вони можуть підвищувати концентрації ривароксабану у плазмі до клінічно значущого рівня (в середньому у 2 6 раза) що може призводити до підвищення ризику виникнення кровотечі (див. розділ « Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» ).

Необхідно бути обережними при призначенні ривароксабану пацієнтам які застосовують лікарські засоби що впливають на гемостаз наприклад нестероїдні протизапальні засоби (НПЗЗ) ацетилсаліцилову кислоту та інгібітори агрегації тромбоцитів. Пацієнтам із ризиком розвитку виразкової хвороби шлунково-кишкового тракту слід розглянути питання про проведення відповідного профілактичного лікування (див. розділ « Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» ).

Інші фактори ризику розвитку кровотеч

Як і інші антитромботичні препарати ривароксабан необхідно застосовувати з обережністю пацієнтам з підвищеним ризиком кровотечі у тому числі при наявності:

&bull               вродженої або набутої патології згортання крові

&bull               неконтрольованої тяжкої артеріальної гіпертензії

&bull               іншого шлунково-кишкового захворювання без виразок в активній стадії що може потенційно призводити до геморагічних ускладнень (наприклад запальне захворювання кишечнику езофагіт гастрит та гастроезофагеальна рефлюксна хвороба)

&bull               судинної ретинопатії

&bull               бронхоектазу або легеневої кровотечі в анамнезі.

Хірургічні втручання при переломах стегна

Ривароксабан не вивчали у ході інтервенційних клінічних досліджень з участю пацієнтів після оперативного втручання з приводу перелому стегна.

Cпинномозкова (епідуральна/спінальна) анестезія або пункція

При нейроаксіальній анестезії (епідуральній/спінальній анестезії) або виконанні спінальної/епідуральної пункції існує ризик розвитку епідуральної або спинномозкової гематоми що може привести до тривалого чи незворотнього паралічу у пацієнтів які застосовують антитромботичні засоби для профілактики тромбоемболічних ускладнень.

Ризик цих ускладнень підвищується при використанні постійних епідуральних катетерів або супутньому застосуванні лікарських препаратів що впливають на гемостаз. Травматична або повторна епідуральна або спинномозкова пункції також можуть сприяти підвищенню ризику вказаних ускладнень. Пацієнти повинні перебувати під спостереженням для виявлення ознак або симптомів неврологічн