Еліквіс 2.5 мг таблетки №20

Эликвис (ELIQUIS) инструкция по применению

Cостав

действующее вещество: apixaban 1 таблетка покрытая оболочкой содержит 2 5 мг апиксабан
вспомогательные вещества: лактоза целлюлоза микрокристаллическая натрия кроскармеллоза натрия лаурилсульфат магния стеарат Opadry® ИИ Yellow (гипромеллоза 15 сР лактоза моногидрат титана диоксид (Е 171) триацетин железа оксид желтый (Е172)).

Лекарственная форма

Таблетки покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

желтые круглые двояковыпуклые таблетки покрытые пленочной оболочкой с гравировкой « 893» с одной стороны и « 2 1/2» - с другой.

Фармакологическая группа

Прямые ингибиторы фактора Ха. Код АТХ B01 AF02.

Фармакологические свойства

Фармакологические.

Механизм действия.

Апиксабан является мощным обратным прямым и высокоселективным ингибитором активного участка фактора Ха предназначенным для перорального приема. Для антитромботической действия он не нуждается антитромбина ИИИ. Апиксабан подавляет свободный и связанный с тромбом фактор Ха а также подавляет активность протромбиназы. Апиксабан не влияет непосредственно на агрегацию тромбоцитов но опосредованно подавляет процесс агрегации тромбоцитов индуцированный тромбином. За счет подавления фактора Ха апиксабан препятствует образованию тромбина и формированию тромба. Доклинические исследования апиксабан на животных показали эффективность антитромботической действия препарата для профилактики артериального и венозного тромбоза в дозах не нарушали процессов гемостаза.

Фармакодинамические эффекты.

Фармакологические апиксабан отражает его механизм действия (угнетение фактора Xa). В результате угнетения фактора Ха апиксабан увеличивает значение таких показателей как протромбиновое время (ПВ) международное нормализованное отношение (МЧС) и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ). Изменения наблюдаемые в показателях свертывания крови при применении терапевтических доз незначительны и чрезвычайно вариативными и их не рекомендуется использовать для оценки фармакодинамических свойств апиксабан. При проведении анализа образования тромбина апиксабан снижал эндогенный потенциал тромбина - количественный показатель образования тромбина в плазме крови человека.

Апиксабан также проявляет активность в отношении подавления фактора Ха подтверждается снижением ферментативной активности фактора Ха по результатам оценки с применением различных коммерческих наборов для выявления подавление активности фактора Ха хотя конкретные результаты для различных наборов отличались. Результаты клинических исследований имеются лишь для хромогенного анализа Rotachrom ® heparin. Активность по подавлению фактора Ха связана с концентрацией апиксабан в плазме. Эта взаимосвязь имеет приближенный к линейному характер максимальная активность в отношении подавления фактора Ха наблюдается при достижении пиковых концентраций апиксабан в плазме. Взаимосвязь между концентрацией апиксабан в плазме крови и активностью в отношении подавления фактора Ха имеет примерно линейный характер в широком диапазоне доз апиксабан.

Таблица 1 показывает прогнозируемую равновесную концентрацию и активность в отношении подавления фактора Ха для каждого показания. У пациентов которым применяли апиксабан для профилактики венозной тромбоэмболии (ВТЭ) после хирургического вмешательства по протезированию коленного или тазобедренного сустава наблюдалось менее 1 6-кратное колебания между пиковым и минимальным уровнями. У пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий которым применяли апиксабан для профилактики инсультов и системной эмболии полученные результаты свидетельствуют о меньшем 1 7-кратное колебания между пиковым и минимальным уровнями. У пациентов которым применяли апиксабан для лечения тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) или профилактики рецидивов ТГВ и ТЭЛА наблюдалось меньше чем 2 2-кратное колебания между пиковым и минимальным уровнями.

Таблица 1

Прогнозируемая равновесная концентрация апиксабан и активность в отношении подавления фактора Ха

	апиксабан C  max  (нг / мл)	апиксабан C  min  (нг / мл)	Максимальная активность апиксабан по угнетения фактора Xa (МЕ / мл)	Минимальная активность апиксабан по угнетения фактора Xa (МЕ / мл)
	Медиана [5-й 95-й перцентиль]
Профилактика ВТЭ после плановой  операции по протезированию коленного или тазобедренного сустава
2 5 мг 2 р. Д.	77 [41 146]	51 [23 109]	1 3 [0 67   2 4]	0 84 [0 37   1 8]
Профилактика инсультов и системной эмболии у  пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий
2 5 мг 2 р. Д. *	123 [69 221]	79 [34 162]	1 8 [1 0   3 3]	1 2 [0 51   2 4]
5 мг 2 р. Д.	171 [91 321]	103 [41 230]	2 6 [1 4   4.8]	1 5 [0 61   3 4]
Лечение ТГВ лечения ТЭЛА и профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА  (в теле)
2 5 мг 2 р. Д.	67 [30 153]	32 [11 90]	1 0 [0 46   2 5]	0 49 [0 17   1 4]
5 мг 2 р. Д.	132 [59 302]	63 [22 177]	2 1 [0 91   5 2]	1 0 [0 33   2 9]
10 мг 2 р. Д.	251 [111 572]	120 [41 335]	4 2 [1 8   10 8]	1 9 [0 64   5 8]

* Дозировка для популяции корегувалося с учетом 2 из 3 критериев уменьшение дозы в исследовании ARISTOTLE.

2 р. Д. - 2 раза в день.

Хотя лечение апиксабан не требует регулярного контроля уровней экспозиции в исключительных ситуациях когда информация об уровне экспозиции апиксабан может помочь принять клиническое решение (например в случае передозировки и неотложного оперативного вмешательства) можно использовать калибровочный метод количественного определения активности подавления фактора Ха.

Клиническая эффективность и безопасность.

Профилактика венозной тромбоэмболии (ВТЕп) в случае протезирование коленного или тазобедренного сустава.

Клиническую программу по исследованию апиксабан был разработан с целью демонстрации эффективности и безопасности применения апиксабан для профилактики венозной тромбоэмболии у различных групп взрослых пациентов которым проводят плановую замену тазобедренного или коленного сустава. В общем 8464 пациенты прошли рандомизацию в двух базовых двойных слепых многонациональных исследованиях для сравнения применения 2 5 мг апиксабан перорально дважды в день (4236 пациентов) и эноксапарина 40 мг 1 раз в день (4228 пациентов). К общему количеству входило 1262 пациента в возрасте от 75 лет (из них 618 в группе лечения апиксабан) 1004 пациенты с низкой массой тела (&le 60 кг) (из них 499 в группе лечения апиксабан) 1495 пациентов с индексом массы тела &ge 33 кг / м 2 (из них 743 в группе лечения апиксабан) и 415 пациентов с нарушением функции почек средней тяжести (из них 203 в группе лечения апиксабан).

В исследовании ADVANCE-3 участвовало 5407 пациентов которым проводили плановую замену тазобедренного сустава а в исследовании ADVANCE-2 участвовало 3057 пациентов которым проводили плановую замену коленного сустава. Участники получали или 2 5 мг апиксабан перорально дважды в день (п / о 2 р. Д.) Или 40 мг эноксапарина 1 раз в день подкожно (п / к 1 р. Д.). Первую дозу апиксабан применяли через 12-24 часа после операции в то время как эноксапарин начинали вводить за 9-15 часов до начала операции. Апиксабан и эноксапарин в исследовании ADVANCE-3 применяли пациентам в течение 32-38 дней а в исследовании ADVANCE-2 - в течение 10-14 дней.

По данным анамнеза 8464 пациентов участвовавших в исследованиях ADVANCE-3 и ADVANCE-2 46% пациентов имели гипертензию у 10% было обнаружено гиперлипидемией в 9% - диабет а у 8% - атеросклероз коронарных сосудов.

Апиксабан статистически достоверно обеспечивает более выраженное снижение показателей первичной конечной точки (объединенная конечная точка всех случаев венозного тромбоза и общей смертности) и показателей конечной точки « Значимые случаи венозного тромбоза» (объединенная конечная точка для показателей проксимального тромбоза глубоких вен нелетального эмболии легких и смертельных случаев связанных с возникновением венозного тромбоза) по сравнению с эноксапарином у пациентов обеих групп - плановой замены тазобедренного и коленного суставов (см. табл ицю 2).

Таблица 2.

Результаты определения эффективности в базовых исследованиях III фазы

исследование	ADVANCE-3 (тазобедренный сустав)			ADVANCE-2 (коленный сустав)
исследуемое лечение доза   продолжительность лечения	апиксабан   2 5 мг п / о 2 р. Д. 35 ± 3 дня	эноксапарин   40 мг п / к 1 р. Д. 35 ± 3 дня	значение  г.	апиксабан   2 5 мг п / о 2 р. Д. 12 ± 2 дня	эноксапарин   40 мг п / к 1 р. Д. 12 ± 2 дня	значение  г.
Суммарное количество случаев венозной тромбоэмболии / общая смертность
Количество случаев / участников частота возникновения	27/1949     1 39%	74/1917     3 86%	< 0 0001	147/976     15 06%	243/997     24 37%	< 0 0001
относительный риск 95% ДИ	0 36 (0 22 0 54)	- -		0 62 (0 51 0 74)	-
Значимое венозной тромбоэмболии
Количество случаев / участников частота возникновения	10/2199     0 45%	25/2195     1 14%	0 0107	13/1195     1 09%	26/1199     2 17%	0 0373
Относительный риск (%)	0 40			0 50
95% ДИ	(0 15 0 80)			(0 26 0 97)

У пациентов которым применяли 2 5 мг апиксабан или 40 мг эноксапарина наблюдали подобную частоту для таких конечных точек безопасности как сильное кровотечение объединенная конечная точка сильной и клинически значимой несильной кровотечения (КВНК) а также конечная точка всех кровотечений ( см. таблицу 3).  Все критерии кровотечения включали кровотечение из места оперативного вмешательства.

Таблица 3

Результаты развития кровотечения в базовых исследованиях III фазы *

	ADVANCE-3		ADVANCE-2
	апиксабан 2 5 мг п / о 2 р. Д 35 ± 3 дня	эноксапарин 40 мг п / к 1 р. Д. 35 ± 3 дня	апиксабан 2 5 мг п / о 2 р. Д. 12 ± 2 дня	эноксапарин 40 мг п / к 1 р. Д. 12 ± 2 дня
Общее количество участников	n = 2673	n = 2659	n = 1501	n = 1508
Период лечения  1
значительные	22 (0 8%)	18 (0 7%)	9 (0 6%)	14 (0 9%)
летальные	0	0	0	0
Сильные + КВНК	129 (4 8%)	134 (5 0%)	53 (3 5%)	72 (4 8%)
В общем	313 (11 7%)	334 (12 6%)	104 (6 9%)	126 (8 4%)
Послеоперационный период лечения  2
значительные	9 (0 3%)	11 (0 4%)	4 (0 3%)	9 (0 6%)
летальные	0	0	0	0
Сильные + КВНК	96 (3 6%)	115 (4 3%)	41 (2 7%)	56 (3 7%)
В общем	261 (9 8%)	293 (11 0%)	89 (5 9%)	103 (6 8%)

* Все критерии кровотечения включали кровотечение из места оперативного вмешательства.

¹    Включает явления которые возникали после введения первой дозы эноксапарина (до начала операции).

²    Включая явления которые возникали после введения первой дозы апиксабан (после операции).

В исследованиях II и III фазы с участием пациентов которым проводили плановые операции с целью замены тазобедренного или коленного суставов общая частота таких нежелательных явлений как кровотечение анемия и отклонения показателей уровня трансаминаз (например уровня аланин-аминотрансферазы) у пациентов из группы лечения апиксабан была численно ниже по сравнению с группой лечения эноксапарином.

Среди пациентов которым проводили операции с целью замены коленного сустава в группе лечения апиксабан течение планируемого периода лечения было зарегистрировано 4 случая эмболии легких против ни одного случая в группе лечения эноксапарином.  Объяснение такому увеличению количества случаев возникновения эмболии легких дать невозможно.

Профилактика инсультов и системной эмболии у взрослых пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий.

В клинической программе (исследование ARISTOTLE: апиксабан сравнению с варфарином и AVERROES: апиксабан по сравнению с ацетилсалициловой кислотой) были рандомизированы

23799 пациентов из которых 11 девятьсот двадцать седьмого группы лечения апиксабан.  Программа была разработана таким образом чтобы показать эффективность и безопасность применения апиксабан для профилактики инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий и наличием одного или нескольких дополнительных факторов риска а именно:

• наличие в анамнезе инсульта или транзиторной ишемической атаки
• возраст &ge 75 лет
• артериальная гипертензия
• сахарный диабет
• симптоматическая сердечная недостаточность (класс &ge II по классификации NYHA).

Исследование ARISTOTLE.

В исследовании ARISTOTLE целом были рандомизированы 18201 пациента   участников распределяли между группами двойного слепого лечения апиксабан по 5 мг 2 раза в день (или для некоторых пациентов (4 7%) по 2 5 мг 2 раза в день см. раздел « Способ применения и дозы» ) или варфарином (целевой уровень МЧС в пределах 2 0-3 0).  Пациенты получали исследуемый препарат в среднем в течение 20 месяцев.

Средний возраст участников составил 69 1 года средний индекс CHADS  2    - 2 1.  В анамнезе 18 9% пациентов был инсульт или транзиторная ишемическая атака.

В этом исследовании лечения апиксабан обеспечивало статистически достоверное преимущество для первичной конечной точки профилактики инсульта (геморрагического или ишемического) и системной эмболии (см. Таб. 4) по сравнению с применением варфарина.

Таблица 4

Эффективность у пациентов с фибрилляцией предсердий которые участвовали в исследовании ARISTOTLE

	апиксабан N = 9120 n (% / год)	варфарин N = 9081 n (% / год)	соотношение рисков (95% ДИ)	значение  г.
Инсульт или системная эмболия	212 (1 27)	265 (1 60)	0 79 (0 66 0 95)	0 0114
Ишемический или неуточненной инсульт	162 (0 97)	175 (1 05)	0 92 (0 74 1 13)
геморрагический инсульт	40 (0 24)	78 (0 47)	0 51 (0 35 0 75)
системная эмболия	15 (0 09)	17 (0 10)	0 87 (0 44 1 75)

У пациентов которые были распределены в группу лечения варфарином медиана времени (%) в течение которого МЧС было в пределах 2-3 при применении препарата в терапевтическом окне составляла 66%.

Апиксабан продемонстрировал снижение частоты возникновения инсульта и системной эмболии (по сравнению с лечением варфарином) при различных значениях среднего времени терапевтического окна.  Для самого квартилей по отношению к среднему значению соотношение рисков для апиксабан и варфарина достигало 0 73 (95% ДИ 0 38 1 40).

Основные вторичные конечные точки сильного кровотечения и общей смертности изучали с помощью предварительно выбранной стратегии иерархической проверки гипотез для контроля суммарной погрешности I типа в исследовании.  Для основных вторичных конечных точек сильного кровотечения и общей смертности также была получена статистически достоверная преимущество (см. Таблицу 5).  При более тщательном контроле МЧС преимущества апиксабан над варфарином относительно общей смертности уменьшались.

Таблица 5

Вторичные конечные точки у пациентов с фибрилляцией предсердий в исследовании ARISTOTLE

	апиксабан N = 9088 n (% / год)	варфарин N = 9052 n (% / год)	соотношение рисков (95% ДИ)	значение  г.
Конечные точки кровотечения
сильные *	327 (2 13)	462 (3 09)	0 69 (0 60 0 80)	< 0 0001
летальные	10 (0 06)	37 (0 24)
внутричерепные	52 (0 33)	122 (0 80)
Сильные + КВНК	613 (4 07)	877 (6 01)	0 68 (0 61 0 75)	< 0 0001
все случаи	2356 (18 1)	3060 (25 8)	0 71 (0 68 0 75)	< 0 0001
Другие конечные точки
Общая смертность	603 (3 52)	669 (3 94)	0 89 (0 80 1 00)	0 0465
инфаркт миокарда	90 (0 53)	102 (0 61)	0 88 (0 66 1 17)

 

* Сильное кровотечение определенная согласно критериям Международного общества по изучению проблем тромбоза и гемостаза (ISTH).

Суммарная частота прекращения лечения из-за побочных реакций в исследовании ARISTOTLE составила 1 8% при применении апиксабан и 2 6% при применении варфарина.

Результаты эффективности в предварительно выбранных подгруппах (включая подгруппы по таким показателям как индекс CHADS  2  возраст масса тела пол состояние функции почек наличие в анамнезе инсульта транзиторной ишемической атаки и диабета) согласовывались с первичными результатами эффективности для общей популяции исследования.

Частота возникновения значительных желудочно-кишечных кровотечений по классификации ISTH (включая кровотечения из верхних нижних отделов желудочно-кишечного тракта и кровотечения из прямой кишки) составила 0 76% в год при применении апиксабан и 0 86% в год при применении варфарина.

Показатель частоты сильных кровотечений в предварительно выбранных подгруппах (включая подгруппы по таким показателям как индекс CHADS  2  возраст масса тела пол состояние функции почек наличие в анамнезе инсульта транзиторной ишемической атаки и диабета) согласовывались с результатами общей популяции.

Исследование AVERROES.

Всего в исследовании AVERROES были рандомизированы 5598 пациентов которым было невозможно применять лечение антагонистами витамина К. Участники исследования были распределены в группу лечения апиксабан по 5 мг дважды в день (или для некоторых пациентов (6 4%) по 2 5 мг два раза в день (см. раздел « Способ применения и дозы» )) или ацетилсалициловой кислотой.  Ацетилсалициловую кислоту применяли 1 раз в день в дозе 81 мг (64%) 162 мг (26 9%)

243 мг (2 1%) или 324 мг (6 6%).  Величину дозы определял исследователь.  Пациенты получали исследуемый препарат в среднем в течение 14 месяцев.  Средний возраст участников составил 69 9 года средний индекс CHADS  2  - 2 0.  13 6% пациентов в прошлом перенесли инсульт или транзиторную ишемическую атаку.

Обычно к причинам невозможности применения терапии антагонистами витамина К относили: невозможность / низкую вероятность достижения требуемых уровней международного нормализованного соотношения в требуемый срок (42 6%) отказ пациента от лечения антагонистами витамина К (37 4%) индекс CHADS2 = 1 и рекомендации врача не проводить лечение антагонистами витамина К (21 3%) невозможность обеспечить соблюдение пациентом инструкций по применению антагониста витамина К (15%) и сложность / прогнозируемую сложность выхода на связь с чушки  том в случае необходимости немедленного изменения дозирования (11 7%).

Исследование AVERROES было завершено досрочно по рекомендациям независимого Комитета по мониторингу данных в связи с получением убедительных доказательств снижения частоты возникновения инсульта и системной эмболии в сочетании с благоприятным профилем безопасности препарата.

Суммарная частота прекращения лечения из-за побочных реакций в исследовании AVERROES составила 1 5% при применении апиксабан и 1 3% при применении ацетилсалициловой кислоты.

В этом исследовании лечения апиксабан обеспечивало статистически достоверное преимущество с точки зрения первичной конечной точки профилактики инсульта (геморрагического ишемического или неуточненной) или системной эмболии (см. Таблицу 6) по сравнению с применением ацетилсалициловой кислоты.

Таблица 6

Ключевые результаты эффективности у пациентов с фибрилляцией предсердий принимавших участие в исследовании AVERROES

	апиксабан N = 2807 n (% / год)	Ацетилсалицы-лова кислота N = 2791 n (% / год)	Соотно-ния рисков (95% ДИ)	Значе-ние  г.
Инсульт или системная эмболия *	51 (1 62)	113 (3 63)	0 45 (0 32 0 62)	< 0 0001
Ишемический или неуточненной инсульт	43 (1 37)	97 (3 11)	0 44 (0 31 0 63)
геморрагический инсульт	6 (0 19)	9 (0 28)	0 67 (0 24 1 88)
системная эмболия	2 (0 06)	13 (0 41)	0 15 (0 03 0 68)
Инсульт системная эмболия инфаркт миокарда или смерть от заболевания сосудов *  &dagger	132 (4 21)	197 (6 35)	0 66 (0 53 0 83)	0 003
инфаркт миокарда	24 (0 76)	28 (0 89)	0 86 (0 50 1 48)
Смерть от заболевания сосудов	84 (2 65)	96 (3 03)	0 87 (0 65 1 17)
Общая смертность  &dagger	111 (3 51)	140 (4 42)	0 79 (0 62 1 02)	0 068

* Оценка с помощью стратегии последовательной проверки гипотез разработанной таким образом чтобы контролировать суммарную погрешность I типа в исследовании.

&dagger Вторичная конечная точка.

Статистически достоверная разница в частоте сильных кровотечений при применении апиксабан и ацетилсалициловой кислоты отсутствовала (см. Таблицу 7).

Таблица 7

Случаи кровотечения у пациентов с фибрилляцией предсердий принимавших участие в исследовании AVERROES

	апиксабан N = 2798 n (% / год)	Ацетилсалицы-лова кислота N = 2780 n (% / год)	Соотношение рисков (95% ДИ)	значение  г.
сильные	45 (1 41)	29 (0 92)	1 54 (0 96 2 45)	0 0716
Летальные n	5 (0 16)	5 (0 16)
Внутричерепные n	11 (0 34)	11 (0 35)		Cостав Лекарственная форма Основные физико-химические свойства: Фармакологическая группа Прямые ингибиторы фактора Ха Фармакологические свойства Дети показания Противопоказания Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий Особенности применения Взаимодействия с другими лекарственными средствами влияющими на свертываемость крови. Способ применения и дозы Дети Передозировка Побочные реакции Срок годности Условия хранения Упаковка Категория отпуска Відгуки користувачів Цей продукт ще не має відгуків. Залишити відгук Моя оцінка Value 1 star 2 stars 3 stars 4 stars 5 stars Ім'я Email або телефон Відгук Повідомляти про відповіді Залишити відгук Зверніть увагу Інформація / інструкція до препарату призначена тільки в інформаційних цілях і призначена виключно в інформаційних цілях. Повідомлення Viber Telegram Зворотний дзвінок Розшифрувати рецепт Онлайн чат Як вам зручніше з нами звʹязатися? Скасувати Кнопка зв'язку