шт. | 1 |
---|
БортезоВіста (BortezoVista) інструкція по застосуванню
Склад:
діюча речовина:bortezomib
1 флакон містить бортезомібу 3,5 мг.
допоміжні речовини: маніт (Е 421).
Лікарська форма
Порошок для розчину для ін&rsquo єкцій.
Основні фізико-хімічні властивості: біла або майже біла ліофілізована таблетка або порошок.
Фармакотерапевтична група
Антинеопластичні засоби. Код АТХ L01X X32.
Фармакологічні властивості
Фармакодинаміка.
Механізм дії. Бортезоміб є інгібітором протеасом, що пригнічує хімотрипсиноподібну дію протеасоми 26S у клітинах ссавців. Протеасома 26S є великим протеїновим комплексом, який бере участь у розщепленні основних білків. Цей шлях відіграє основну роль у регуляції обігу специфічних білків, тим самим підтримуючи гомеостаз всередині клітини. Пригнічення протеасоми 26S спричиняє гальмування протеолізу і спричиняє ланцюг реакцій, що призводить до апоптозу.
Бортезоміб є високоселективним до протеасоми. При концентрації 10 мкМ бортезоміб не пригнічує жоден із великої кількості перевірених рецепторів та протеаз і є більше ніж у 1500 разів селективнішим до протеасоми, ніж до ензимів. Кінетика пригнічення протеасоми була вирахувана in vitro бортезоміб дисоціював протеасому з t½ 20 хвилин і, таким чином, показав, що пригнічення протеасоми бортезомібом є оборотним. Бортезоміб, спричиняючи пригнічення протеасоми, впливає на ракові клітини багатьма шляхами, включаючи, але не обмежуючись, зміну регуляторного білка, що контролює розвиток циклу клітини та активацію фактора ядра NF-kB. Пригнічення протеасоми призводить до зупинки циклу клітини та апоптозу. NF-kB &ndash це фактор транскрипції, активація якого необхідна для багатьох аспектів розвитку пухлини, включаючи ріст та виживання клітини, ангіогенез, взаємодію клітина-клітина та метастазування. При мієломі бортезоміб впливає на здатність клітин мієломи взаємодіяти з мікросередовищем кісткового мозку.
Експерименти показали, що бортезоміб є цитотоксичним до багатьох типів ракових клітин і що ракові клітини більш схильні до апоптозу, спричиненого бортезомібом, ніж нормальні клітини. In vivo бортезоміб спричиняє уповільнення росту багатьох експериментальних людських пухлин, включаючи множинну мієлому.
Дані досліджень впливу бортезомібу in vitro, ex-vivo та моделей на тваринах вказують на те, що він підвищує диференціацію та активність остеобластів та пригнічує функцію остеокластів. Ці ефекти спостерігали у пацієнтів з множинною мієломою, які одночасно хворіли на остеолітичну хворобу на пізній стадії та застосовували бортезоміб.
Фармакокінетика.
Абсорбція. Після внутрішньовенного болюсного введення доз 1,0 мг/м2 та 1,3 мг/м2 у 11 пацієнтів з множинною мієломою та кліренсом креатиніну понад 50 мл/хв середній максимум концентрації першої дози бортезомібу у плазмі крові становив 57 та 112 нг/мл відповідно. При наступних дозах середній максимум концентрації бортезомібу в плазмі крові спостерігався у межах від 67 до 106 нг/мл для дози 1,0 мг/м2 та від 89 до 120 нг/мл для дози 1,3  мг/м2.
Після внутрішньовенного болюсного або підшкірного введення у дозі 1,3 мг/м2 пацієнтам з множинною мієломою (n=14 у групі внутрішньовенного введення та n=17 у групі підшкірного введення) загальний системний вплив після введення повторних доз (AUClast) був еквівалентним для підшкірного та внутрішньовенного введень. Cmax після підшкірного введення (20,4 нг/мл) була нижчою, ніж після внутрішньовенного введення (223 нг/мл). Середнє геометричне співвідношення AUClast становило 0,99 та 90 % довірчий інтервал становив 80,18-122,80 %.
Розподіл. Середній об&rsquo єм розподілу (Vd) бортезомібу знаходиться у межах від 1659 до 3294  літрів при одно- або багаторазовому введенні 1,0 мг/м2 або 1,3 мг/м2 пацієнтам з множинною мієломою. Це говорить про те, що бортезоміб розподіляється значною мірою у периферичних тканинах. При концентраціях бортезомібу 0,01-1,0 мкг/мкл зв&rsquo язування препарату з білками крові становить 83 %. Фракція бортезомібу, зв&rsquo язаного з білками плазми крові, не залежала від концентрації.
Метаболізм. В умовах in vitro метаболізм бортезомібу здійснювався в основному ферментами цитохрому Р450, 3A4, 2C19 та 1А2. Головним шляхом метаболізму є деборонація до двох метаболітів, які потім піддаються гідроксилюванню до інших метаболітів. Бортезоміб-деборовані метаболіти інактивуються як інгібітори протеасоми 26S.
Виведення. Середній період напіввиведення (Т1/2) бортезомібу після багаторазового введення становить від 40 до 193 годин. Бортезоміб виводиться швидше після застосування першої дози порівняно з наступними дозами. Середній загальний кліренс становив 102 та 112 л/год після першої дози 1,0 мг/м2 та 1,3 мг/м2 відповідно та знаходився у межах від 15 до 32 л/год та від 18 до 32 л/год &ndash після наступних доз 1,0 мг/м2 та 1,3 мг/м2 відповідно.
Особливі групи хворих.
Порушення функцій печінки. Вплив порушення функцій печінки на фармакокінетику бортезомібу оцінювався у І фазі досліджень впродовж першого циклу лікування за участю 60 пацієнтів переважно з солідними пухлинами та різними ступенями порушення функцій печінки дози бортезомібу варіювалися від 0,5 до 1,3 мг/м2.
Легкий ступінь порушення функцій печінки не змінював AUC бортезомібу порівняно з таким при нормальній функції печінки. Середні значення AUC бортезомібу збільшувалися приблизно на 60 % у пацієнтів із порушеннями функцій печінки середньої тяжкості та тяжкого ступеня. Для цих пацієнтів рекомендується корекція дози та ретельний моніторинг у ході лікування.
Порушення функцій нирок. Фармакокінетичні дослідження проводилися за участю пацієнтів з різною функцією нирок, які були поділені за значенням кліренсу креатиніну (CrCL) на такі групи: норма (CrCL &ge 60 мл/хв/1,73м2, n=12), легкі порушення (CrCL=40-59 мл/хв/1,73м2, n=10), порушення функцій середньої тяжкості (CrCL=20-39 мл/хв/1,73м2, n=9) та тяжкі (CrCL< 20 мл/хв/1,73м2, n=3). Пацієнти, які перебували на діалізі та отримували дозу після діалізу, також були включені у дослідження (n=8). Пацієнтам внутрішньовенно вводили дозу бортезомібу 0,7-1,3 мг/м2 двічі на тиждень. Дія бортезомібу (стандартизована доза AUC та Cmax) була порівнянною в усіх групах.
Вік. Фармакокінетичні параметри бортезомібу визначали при застосуванні бортезомібу 2 рази на тиждень шляхом внутрішньовенних болюсних ін&rsquo єкцій у дозі 1,3 мг/м2 104 пацієнтам дитячого віку (2-16 років), хворих на гострий лімфобластний лейкоз або гостру мієлоїдну лейкемію. Згідно з даними популяційного фармакокінетичного аналізу, значення кліренсу бортезомібу підвищуються зі збільшенням площі поверхні тіла. Середнє геометричне (%CV) кліренсу становило 7,79 (25 %) л/год/м2, об&rsquo єм розподілу у рівноважному стані становив 834 (39 %) л/м2, період напіввиведення &ndash 100 (44 %) годин. Після поправки на площу поверхні тіла, інші демографічні показники, такі як вік, маса тіла та стать не мали клінічно значущого впливу на значення кліренсу бортезомібу. Значення кліренсу бортезомібу у дітей з поправкою на площу поверхні тіла були порівнянними з такими у дорослих.
Показання
Множинна мієлома, у складі комбінованої терапії з мелфаланом та преднізоном, терапія для пацієнтів, які раніше не отримували лікування та яким не можна проводити високодозову хіміотерапію з трансплантацією гемопоетичних стовбурових клітин (терапія першої лінії).
Прогресуюча множинна мієлома, як монотерапія, або у складі комбінованої терапії з пегільованим ліпосомальним доксорубіцином або дексаметазоном, терапія для пацієнтів, які отримали щонайменше одну лінію терапії та перенесли трансплантацію гемопоетичних стовбурових клітин або які не є кандидатами для проведення трансплантації (терапія другої лінії).
Множинна мієлома, у складі комбінованої терапії з дексаметазоном або дексаметазоном та талідомідом, терапія для пацієнтів, які раніше не отримували лікування та які є кандидатами для проведення високодозової хіміотерапії з трансплантацією гемопоетичних стовбурових клітин (індукційна терапія). 
Мантійноклітинна лімфома, у складі комбінованої терапії з ритуксимабом, циклофосфамідом, доксорубіцином та преднізоном, терапія для пацієнтів, які раніше не отримували лікування та які не є кандидатами для проведення трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин.
Протипоказання
Підвищена чутливість до бортезомібу, бору або будь-якої з допоміжних речовин препарату.
Гострі дифузні інфільтративні легеневі та перикардіальні захворювання.
У разі застосування бортезомібу в комбінації з іншими лікарськими засобами, див. інструкції для медичного застосування цих лікарських засобів щодо додаткових протипоказань. 
Особливі заходи безпеки
Загальні застереження. БортезоВіста &ndash цитотоксичний препарат. Тому слід дотримуватися обережності при його розчиненні та застосуванні. Рекомендується використовувати рукавички та захисний одяг для запобігання контактам зі шкірою.
Слід суворо дотримуватися відповідних методів асептики при маніпуляціях з БортезоВістою, оскільки препарат не містить консервантів.
Повідомлялося про летальні наслідки через помилкове інтратекальне введення препарату БортезоВісти. БортезоВісту слід застосовувати тільки внутрішньовенно або підшкірно. Не застосовувати бортезовісту інтратекально.
Інструкція щодо приготування розчину. Приготування розчину має здійснювати лишекваліфікований медичний персонал.
Для внутрішньовенного введення перед застосуванням вміст флакона обережно розчинити у 3,5  мл 0,9  % розчину натрію хлориду для ін&rsquo єкцій за допомогою шприца відповідного розміру, не знімаючи гумової пробки з флакона. Розчинення ліофілізованого порошку відбувається менш ніж за 2 хвилини. Після розчинення 1 мл розчину містить 1 мг бортезомібу. Отриманий розчин має бути прозорий та безбарвний, рН розчину 4-7. Приготований розчин перевірити візуально на відсутність часточок та безбарвність перед застосуванням. Якщо присутні часточки або змінився колір, розчин не застосовувати.
Для підшкірного введення перед застосуванням вміст кожного флакона обережно розчинити у 1,4 мл 0,9  % розчину натрію хлориду для ін&rsquo єкцій за допомогою шприца відповідного розміру, не знімаючи гумової пробки з флакона. Розчинення відбувається менш ніж за 2 хвилини. Після розчинення 1 мл розчину містить 2,5 мг бортезомібу. Отриманий розчин має бути прозорий та безбарвний, рН розчину 4-7. Приготований розчин перевірити візуально на відсутність часточок та безбарвність перед застосуванням. Якщо присутні часточки або змінився колір, розчин не застосовувати.
Процедура належної утилізації. Лише для одноразового застосування. Невикористаний препарат або залишок утилізувати відповідно до місцевих вимог.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій
Дослідження in vitro продемонстрували, що бортезоміб є слабким інгібітором ізоферментів цитохрому Р450 &ndash 1А2, 2С9, 2С19, 2D6 та 3А4. Оскільки CYP2D6 мало випливає на метаболізм бортезомібу, у повільних метаболізаторів цього ферменту не очікується зміни загального розподілу препарату.
Дослідження взаємодії лікарських засобів, що оцінювали вплив кетоконазолу, потужного інгібітору CYP3A4, на фармакокінетику бортезомібу (після внутрішньовенного застосування) продемонстрували збільшення AUC бортезомібу в середньому на 35 % (CI90%   [1,032 до 1,772]) на основі даних, отриманих від 12 пацієнтів. Тому рекомендується ретельний моніторинг пацієнтів, яким застосовують бортезоміб одночасно з потужними інгібіторами CYP3A4 (такими як кетоконазол, ритонавір).
Дослідження впливу омепразолу, потужного інгібітору CYP2C19, на фармакокінетику бортезомібу (після внутрішньовенного застосування) не продемонстрували значного впливу на фармакокінетику бортезомібу у 17 пацієнтів, які брали участь у дослідженні.
У ході досліджень впливу рифампіцину, потужного індуктора CYP3А4, за участю 6 пацієнтів, було виявлено зменшення AUC бортезомібу (після внутрішньовенного застосування) у середньому на 45 %. Тому одночасне застосування бортезомібу з потужними індукторами  CYP3А4 (такими як рифампіцин, карбамазепін, фенітоїн, фенобарбітал та екстракт звіробою) не рекомендується, оскільки ефективність бортезомібу може бути знижена.
У цьому ж дослідженні дексаметазон, слабший індуктор CYP3A4, суттєво не змінював фармакокінетики бортезомібу на основі даних, отриманих від 7 пацієнтів.
Дослідження взаємодії лікарських засобів та впливу мелфалану і преднізону на фармакокінетику бортезомібу (після внутрішньовенного застосування) за участю 21 пацієнта продемонстрували збільшення AUC бортезомібу у середньому на 17 %, що не є клінічно важливим.
Під час клінічних досліджень у хворих на цукровий діабет, які застосовували пероральні гіпоглікемічні засоби, зареєстровані випадки гіпо- та гіперглікемії. Пацієнти, які застосовують пероральні антидіабетичні препарати, під час лікування БортезоВістою повинні контролювати рівень глюкози в крові та коригувати дозу антидіабетичних засобів.
Особливості застосування
Якщо БортезоВісту застосовують у комбінації з іншими лікарськими засобами, перед початком лікування слід звернутися до інструкцій для медичного застосування цих лікарських засобів. Якщо застосовують талідомід, особливу увагу слід звернути на діагностику вагітності та засоби контрацепції.
Інтратекальне застосування. Повідомлялося про летальні випадки через помилкове інтратекальне введення бортезомібу. БортезоВісту слід застосовувати тільки внутрішньовенно або підшкірно. НЕ ЗАСТОСОВУВАТИ ІНТРАТЕКАЛЬНО.
Шлунково-кишкові ускладнення. Лікування  бортезомібом дуже часто може спричиняти шлунково-кишкову токсичність, включаючи нудоту, діарею, запор та блювання. Повідомлялося про випадки непрохідності кишечнику (частота визначена як нечасто), тому пацієнти із запором мають перебувати під медичним наглядом.
Гематологічні ускладнення. Дуже часто при терапії бортезомібом спостерігається гематологічна токсичність (тромбоцитопенія, нейтропенія та анемія). Під час досліджень застосування бортезомібу пацієнтам з рецидивуючою множинною мієломою та застосування бортезомібу у складі комбінованої терапії з ритуксимабом, циклофосфамідом, доксорубіцином та преднізоном (схема лікування VcR-CAP) пацієнтам з раніше нелікованою мантійноклітинною лімфомою однією з найчастіших реакцій гематологічної токсичності була оборотна тромбоцитопенія. Кількість тромбоцитів, як правило, була найменшою на 11-й день кожного циклу лікування бортезомібом   та поверталася до вихідного рівня до початку нового циклу. Кумулятивної тромбоцитопенії не спостерігалося. У середньому найнижча виміряна кількість тромбоцитів становила близько 40  % такої на початку лікування у дослідженнях застосування бортезомібу як монотерапії пацієнтам з множинною мієломою та 50 % - у дослідженнях застосування бортезомібу пацієнтам з мантійноклітинною лімфомою. У пацієнтів з прогресивною мієломою тяжкість тромбоцитопенії була пов&rsquo язана з кількістю тромбоцитів перед лікуванням: при початковому рівні тромбоцитів <   75000/мкл у 90 % з 21 пацієнта кількість тромбоцитів була &le   25000/мкл протягом досліджень, у тому числі у 14 % <   10000/мкл, тоді як при початковому рівні тромбоцитів >   75000/мкл лише у 14 % із 309 пацієнтів кількість тромбоцитів становила &le   25000/мкл.
У пацієнтів з мантійноклітинною лімфомою тромбоцитопенія &ge 3 ступеня тяжкості спостерігалася частіше у групі пацієнтів, які отримували бортезоміб (VcR-CAP), ніж у пацієнтів, які отримували лікування за схемою R-CHOP (ритуксимаб, циклофосфамід, доксорубіцин, вінкристин та преднізон). Загальна частота випадків кровотеч усіх ступенів тяжкості, а також кровотеч щонайменше 3 ступеня тяжкості була подібною в обох групах. У групі лікування за схемою VcR-CAP 22,5 % пацієнтів потребували переливання тромбоцитарної маси у порівнянні з 2,9 % пацієнтів у групі лікування за схемою R-CHOP.
Повідомлялося про випадки шлунково-кишкових та внутрішньочерепних крововиливів, асоційованих із застосуванням бортезомібу. Тому кількість тромбоцитів слід контролювати перед кожною дозою препарату БортезоВіста. Слід призупинити терапію бортезомібом, якщо кількість тромбоцитів знижується до <   25000/мкл при монотерапії або до &le 30000/мкл під час застосування у комбінації з мелфаланом та преднізоном. Слід оцінити співвідношення користь/ризик від лікування БортезоВістою, особливо у разі помірної або тяжкої тромбоцитопенії та факторів ризику кровотеч.
Протягом терапії препаратом БортезоВістою   необхідно часто проводити повний аналіз крові з підрахунком лейкоцитарної формули та вмісту тромбоцитів. Слід розглянути можливість переливання тромбоцитарної маси, якщо це клінічно виправдано.
У пацієнтів з мантійноклітинною лімфомою спостерігалися випадки оборотної нейтропенії між циклами лікування, кумулятивної нейтропенії не спостерігалося. Кількість лейкоцитів, як правило, була найменшою на 11-й день кожного циклу лікування   та поверталася до вихідного рівня до початку нового циклу. Під час дослідження застосування бортезомібу пацієнтам з мантійноклітинною лімфомою колонієстимулюючий фактор отримували 78 % пацієнтів у групі лікування за схемою VcR-CAP та 61 % пацієнтів у групі лікування за схемою R-CHOP. Оскільки у пацієнтів з нейтропенією існує підвищений ризик розвитку інфекцій, слід контролювати їх щодо симптомів інфекції та вживати відповідних лікувальних заходів. Для лікування гематологічної токсичності слід розглянути можливість застосування колонієстимулюючого фактора гранулоцитів. Якщо початок нового циклу лікування був відкладений декілька разів, слід розглянути можливість профілактичного застосування колонієстимулюючого фактора гранулоцитів.
Реактивація Herpeszoster. Слід розглянути необхідність проведення противірусної профілактики пацієнтам, які лікуються бортезомібом. У ході ІІІ фази досліджень пацієнтів із нелікованою множинною мієломою загальна частота реактивації вірусу Herpeszoster(оперізувального лишаю) була вищою у групі пацієнтів, які отримували комбінацію бортезоміб + мелфалан + преднізон (14 %), порівняно з групою пацієнтів, які отримували комбінацію мелфалан + преднізон (4 %).
Серед пацієнтів з мантійноклітинною лімфомою частота випадків оперізувального лишаюстановила 6,7 % у групі лікування за схемою VcR-CAP та 1,2 % у групі лікування за схемою R-CHOP.
Реактиваціята інфікування вірусом гепатиту В (ВГВ).
Перед початком лікування із застосуванням ритуксимабу в комбінації з бортезомібом слід провести аналіз на ВГВ у пацієнтів з факторами ризику. Носіїв ВГВ та пацієнтів з гепатитом В в анамнезі слід ретельно обстежувати щодо клінічних ознак та лабораторних показників протягом та після комбінованого лікування ритуксимабом та бортезомібом . Слід розглянути можливість антивірусної профілактики.
Прогресивна мультифокальна лейкоенцефалопатія (ПМЛ). Дуже рідко повідомлялося про випадки інфекції вірусу Джона Каннінгема, яка спричиняла ПМЛ із летальним наслідком у пацієнтів, які лікувалися бортезомібом. Пацієнти, у яких діагностували ПМЛ, отримували імуносупресивну терапію в анамнезі або одночасно з бортезомібом. Більшість випадків ПМЛ діагностувалися протягом перших 12 місяців після початку лікування бортезомібом. Слід регулярно обстежувати пацієнтів щодо появи нових або погіршення вже існуючих неврологічних симптомів, що можуть бути ознаками ПМЛ, що необхідно враховувати під час диференційної діагностики захворювань центральної нервової системи (ЦНС). Якщо виникає підозра на ПМЛ, слід направити пацієнта до лікаря з досвідом лікування прогресивної мультифокальної лейкоенцефалопатії та вжити необхідних діагностичних заходів. При підтвердженні діагнозу ПМЛ лікування бортезомібомслід відмінити.
Периферична нейропатія. Лікування препаратом бортезомібом дуже часто асоціюється з периферичною нейропатією, переважно сенсорною. Однак повідомлялося про випадки тяжкої рухової нейропатії з або без сенсорної периферичної нейропатії. Як правило, частота розвитку периферичної нейропатії досягає максимуму на 5-му циклі лікування бортезомібом.
Рекомендується ретельний моніторинг стану пацієнтів щодо симптомів нейропатії, таких як відчуття печіння, гіперестезія, гіпестезія, парестезія, дискомфорт, невропатичний біль або слабкість.
В ході ІІІ фази дослідження, у якому порівнювалося внутрішньовенне застосування бортезомібу з підшкірним, частота периферичної нейропатії ІІ ступеня тяжкості становила 24  % у групі підшкірного застосування та 41 % у групі внутрішньовенного застосування. Периферична нейропатія ІІІ ступеня тяжкості виникала у 6 % пацієнтів у групі підшкірного застосування та 16  % пацієнтів у групі внутрішньовенного застосування.
При появі або погіршенні перебігу периферичної нейропатії пацієнтам слід пройти неврологічний огляд може бути необхідна корекція дози, режиму застосування або зміна шляху введення на підшкірний. Нейропатію лікували підтримуючими заходами.
Необхідний регулярний нагляд за симптомами нейропатії, спричиненої лікуванням, а також неврологічний огляд пацієнтів, яким застосовують бортезоміб у комбінації з лікарськими засобами, асоційованими з нейропатією (такими як талідомід) слід розглянути необхідність зниження дози або відміни лікування.
Крім периферичної нейропатії, можливий вплив вегетативної нейропатії на деякі побічні реакції, такі як постуральна гіпотензія та гострий запор з кишковою непрохідністю. Інформація щодо вегетативної нейропатії та її впливу на ці побічні реакції обмежена.
Судоми. У пацієнтів із судомами або хворих на епілепсію в анамнезі відомі нечасті випадки розвитку судом. При лікуванні пацієнтів, які мають будь-які фактори розвитку судом, необхідна особлива обережність.
Гіпотензія. Терапія бортезомібом часто супроводжується постуральною/ортостатичною гіпотензією. У більшості випадків вона буває слабкого або помірного ступеня тяжкості та спостерігається впродовж усього лікування. Пацієнти, у яких розвивалася ортостатична гіпотензія при застосуванні бортезомібу(внутрішньовенно), не мали симптомів ортостатичної гіпотензії перед лікуванням бортезомібом. Більшість пацієнтів потребували лікування ортостатичної гіпотензії, у меншої кількості пацієнтів спостерігалися випадки втрати свідомості. Ортостатична/постуральна гіпотензія не була чітко пов&rsquo язана з болюсною інфузією препарату бортезоміб, механізм її розвитку невідомий. Можливо, він пов&rsquo язаний з вегетативною нейропатією. Вегетативна нейропатія може бути пов&rsquo язана із застосуванням бортезомібу або бортезоміб може погіршувати основний стан, у т.ч. діабетичну або амілоїдну нейропатію. Слід дотримуватися обережності при лікуванні пацієнтів, які мають в анамнезі втрату свідомості та застосовують лікарські засоби з гіпотензивним ефектом, а також при зневодненні на тлі діареї або блювання. При розвитку ортостатичної гіпотензії рекомендується гідратація, введення глюкокортикоїдів та/або симпатоміметиків при необхідності слід зменшити дозу гіпотензивних препаратів. Пацієнтів слід проінструктувати про необхідність звернення до лікаря у разі появи запаморочення, переднепритомного стану або втрати свідомості.
Синдром оборотної задньої енцефалопатії (PRES). Повідомлялося про випадки захворювання на PRES пацієнтів, які лікуються бортезомібом. PRES є рідкісним оборотним неврологічним порушенням, симптомами якого є судоми, артеріальна гіпертензія, головний біль, летаргія, сплутаність свідомості, сліпота та інші неврологічні порушення та порушення з боку органів зору. Для підтвердження діагнозу проводять сканування мозку, бажано з використанням магнітно-резонансної томографії (МРТ). При появі PRES лікування БортезоВістою   потрібно відмінити.
Серцева недостатність. При застосуванні бортезомібу повідомлялося про випадки розвитку або погіршення перебігу існуючої застійної серцевої недостатності та/або зменшення об&rsquo єму викиду лівого шлуночка. Розвитку ознак та симптомів серцевої недостатності може сприяти затримка рідини в організмі. Пацієнтам із факторами ризику або із захворюванням серця слід перебувати під наглядом.
Дослідження ЕКГ. Спостерігались окремі випадки подовження інтервалу QT у клінічних дослідженнях причина не була встановлена.
Порушення функції легень. У пацієнтів, які застосовували бортезоміб, рідко спостерігалися випадки гострих дифузних інфільтративних захворювань легень невідомої етіології, таких як пневмоніт, інтерстиційна пневмонія, легенева інфільтрація та синдром гострої дихальної недостатності (СГДН). Деякі з цих випадків мали летальні наслідки. Перед початком лікування рекомендується проводити рентгенологічне обстеження з метою отримання інформації про вихідний стан легень та порівняння у разі потенційного порушення функцій легень, спричиненого лікуванням.
У разі появи нових або погіршення існуючих легеневих симптомів (таких як кашель, диспное) слід швидко провести діагностику та вжити відповідних лікувальних заходів. Необхідно зважити переваги/ризики подальшого лікування препаратом БортезоВіста.
У клінічних дослідженнях два пацієнти (з двох), яким застосовували високу дозу цитарабіну (2  г/м2 на день) у вигляді безперервної 24-годинної інфузії з даунорубіцином та бортезомібом при рецидивній гострій мієломній лейкемії, померли від СГДН на початку курсу лікування. Тому цей специфічний режим одночасного застосування з високими дозами цитарабіну (2 г/м2 на день) у вигляді безперервної 24-годинної інфузії не рекомендується.
Порушення функцій нирок. У пацієнтів з множинною мієломою часто спостерігаються порушення функцій нирок. Рекомендований ретельний моніторинг таких пацієнтів.
Порушення функцій печінки. Бортезоміб метаболізується печінковими ферментами. У пацієнтів з середнім та тяжким ступенями порушення функцій печінки концентрація бортезомібу може збільшуватися таким пацієнтам слід проводити лікування зменшеними дозами та ретельно спостерігати за ознаками токсичності.
Реакції з боку печінки. Рідко повідомлялося про випадки гострої печінкової недостатності у пацієнтів, які лікувалися бортезомібом одночасно з іншими препаратами, та у пацієнтів з серйозними супутніми медичними станами. Також повідомлялося про випадки підвищення рівня печінкових ферментів, гіпербілірубінемію та гепатит, що минали після відміни бортезомібу.
Синдром лізису пухлини. У зв&rsquo язку з тим, що бортезоміб є цитотоксичним агентом, що може швидко вбивати пухлинні плазматичні клітини, виникає можливість розвитку ускладнень, пов&rsquo язаних із синдромом лізису пухлини. До групи ризику, у першу чергу, входять пацієнти з високою пухлинною масою до початку лікування. Рекомендовано ретельний моніторинг таких пацієнтів та вжиття необхідних заходів.
Застереження щодо одночасного застосування інших лікарських засобів. Пацієнти мають знаходитися під пильним наглядом лікаря при комбінації бортезомібу із потужними інгібіторами CYP3A4. Слід дотримуватись обережності при комбінації бортезомібу з субстратами CYP3A4 або CYP2С9.
Перед початком лікування препаратом слід відкоригувати функцію печінки у разі її порушення та дотримуватись обережності при застосуванні препаратів пацієнтам, які застосовують пероральні гіпоглікемічні засоби.
Потенційно імунокомплексно-опосередковані реакції. Імунокомплексно-опосередковані реакції, такі як сироваткова хвороба, поліартрит з висипанням та проліферативний гломерулонефрит, спостерігалися нечасто. Бортезоміб слід відмінити при розвитку серйозних реакцій.
Застосування у період вагітності або годування груддю
Контрацепція у жінок та чоловіків
Чоловіки та жінки репродуктивного віку повинні застосовувати ефективні засоби контрацепції протягом лікування та впродовж 3 місяців після закінчення лікування.
Вагітність
Клінічних даних щодо застосування бортезомыбу   вагітним немає. Тератогенні властивості бортезомібу повністю не досліджені.
У ході доклінічних досліджень бортезоміб у максимально переносимих дозах не впливав на ембріональний розвиток щурів та кролів протягом органогенезу. Дослідження пре- та постнатального розвитку у тварин не проводились. БортезоВіста не рекомендується застосовувати під час вагітності, окрім випадків, коли клінічний стан жінки потребує лікування бортезомібом. Якщо бортезоміб застосовують під час вагітності або якщо вагітність настає в ході лікування БортезоВістою, пацієнта слід проінформувати про потенційний шкідливий вплив на плід.
Талідомід &ndash лікарський засіб з відомим тератогенним впливом на людину, що спричиняє тяжкі вроджені вади, які загрожують життю. Талідомід протипоказаний для застосування у період вагітності та жінкам репродуктивного віку. Пацієнтам, які застосовують бортезоміб у комбінації з талідомідом, слід дотримуватись вимог щодо запобігання вагітності. За додатковою інформацією див. інструкцію для медичного застосування талідоміду.
Годування груддю
Невідомо, чи проникає бортезоміб у грудне молоко, але для запобігання розвитку тяжких небажаних ефектів у дитини жінкам не рекомендується годувати груддю під час лікування бортезомібом.
Фертильність
Досліджень щодо впливу бортезомібу   на фертильність не проводилося.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами
Бортезоміб має помірний вплив на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами. Застосування препарату дуже часто може бути пов&rsquo язане із втомою, часто &ndash запамороченням, ортостатичною/постуральною гіпотензією або порушенням зору, нечасто &ndash непритомністю. Тому пацієнти мають бути уважні при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами, а також уникати керування автотранспорту або роботи з іншими механізмами при виникненні цих симптомів.
Спосіб застосування та дози
Лікування слід розпочинати під наглядом кваліфікованого лікаря з досвідом застосування протипухлинних засобів. Приготування розчину має здійснювати лишекваліфікований медичний персонал.
Прогресуюча множинна мієлома (пацієнти, які отримали щонайменше одну лінію терапії)
Монотерапія.
Рекомендована доза бортезомібу для дорослих становить 1,3 мг/м2 площі поверхні тіла внутрішньовенно або підшкірно 2 рази на тиждень впродовж 2 тижнів (1-й, 4-й, 8-й та 11-й дні) з подальшою 10-денною перервою (12&ndash 21-й дні). Цей 3-тижневий період вважається циклом лікування. У разі досягнення повної клінічної відповіді рекомендується проведення 2-х додаткових циклів лікування. Пацієнтам із частковою відповіддю на лікування, але неповною ремісією, рекомендується продовження терапії бортезомібом, але не більше 8 циклів. Між введеннями послідовних доз бортезомібу має проходити не менше 72-х годин.
Рекомендації щодо корекції дози та відновлення застосування БортезоВісти як монотерапії.
У разі розвитку будь-якого негематологічного токсичного ефекту III ступеня або гематологічної токсичності ІV ступеня, за винятком нейропатій, лікування бортезомібом необхідно призупинити. Після зникнення симптомів токсичності лікування бортезомібом можна відновити в дозі, зниженій на 25 % (дозу 1,3 мг/м2 знизити до 1 мг/м2 дозу 1 мг/м2 знизити до 0,7 мг/м2). Якщо симптоми токсичності не зникають або проявляються знову при застосуванні зниженої дози, варто розглянути можливість відміни бортезомібу, якщо тільки переваги від його застосування не перевищують ризик.
Нейропатичний біль та/або периферична нейропатія.
При появі нейропатичного болю та/або периферичної нейропатії дозу препарату слід змінити (див. таблицю 1). Хворим із тяжкою нейропатією в анамнезі бортезоміб варто застосовувати лише після ретельної оцінки співвідношення користь/ризик.
Таблиця 1
Рекомендована* зміна дози при розвитку спричиненої бортезомібом   нейропатії
Тяжкість нейропатії | Зміна дози та частоти введення |
І ступінь (асимптоматична згасання глибоких сухожильних рефлексів або парестезія) без болю або втрати функцій | Доза та режим введення не потребують корекції |
І ступінь з болем або ІІ ступінь (симптоми помірної тяжкості обмеження інструментальної повсякденної активності)** | Знизити дозу до 1 мг/м2 або змінити режим лікування бортезоміб до 1,3  мг/м2 1 раз на тиждень |
ІІ ступінь з болем або ІІІ ступінь (тяжкі симптоми обмеження повсякденного догляду за собою)*** | Призупинити застосування бортезомібу до зникнення симптомів токсичності. Після цього відновити лікування, зменшивши дозу до 0,7  мг/м2 1 раз на тиждень. |
ІV ступінь (наслідки, що загрожують життю необхідне негайне втручання) та/або тяжка вегетативна нейропатія |
Відгуки користувачівЦей продукт ще не має відгуків. Залишити відгук Зверніть увагу
Інформація / інструкція до препарату призначена тільки в інформаційних цілях і призначена виключно в інформаційних цілях. |